{"id":158,"date":"2018-01-31T11:00:23","date_gmt":"2018-01-31T10:00:23","guid":{"rendered":"http:\/\/ela-asso.be\/?page_id=158"},"modified":"2025-02-19T15:44:58","modified_gmt":"2025-02-19T14:44:58","slug":"ald-amn","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/leucodystrophies\/ald-amn\/","title":{"rendered":""},"content":{"rendered":"\t\t
\n\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t
\n\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t

L\u2019adr\u00e9noleucodystrophie<\/span><\/h1>

L\u2019adr\u00e9noleucodystrophie li\u00e9e au chromosome X (ALD) est une maladie g\u00e9n\u00e9tique mondialement pr\u00e9sente, rare et grave de la famille des leucodystrophies. Son incidence de 1 pour 17 000 naissances la place cependant comme la plus fr\u00e9quente des leucodystrophies. C\u2019est une maladie m\u00e9tabolique qui affecte non seulement le cerveau, la moelle \u00e9pini\u00e8re et les nerfs p\u00e9riph\u00e9riques, mais aussi le cortex des glandes surr\u00e9nales (et les testicules), une partie de son nom \u00ab\u00a0adr\u00e9no-\u00a0\u00bb y fait r\u00e9f\u00e9rence.<\/p>

L\u2019adr\u00e9noleucodystrophie peut d\u00e9buter dans l\u2019enfance, l\u2019adolescence ou l\u2019\u00e2ge adulte et se pr\u00e9senter sous de nombreuses formes cliniques de gravit\u00e9 variable\u00a0:
\u2022\u00a0le plus souvent sous la forme d\u2019une maladie lentement progressive de la moelle \u00e9pini\u00e8re et \u00e0 un moindre degr\u00e9 des nerfs p\u00e9riph\u00e9riques chez les hommes et les femmes\u00a0: c\u2019est l\u2019adr\u00e9nomy\u00e9loneuropathie (AMN) qui gr\u00e8ve le pronostic fonctionnel moteur des membres inf\u00e9rieurs.
\u2022 plus rarement sous la forme d\u2019une maladie rapidement \u00e9volutive du cerveau (ALD c\u00e9r\u00e9brale) chez les gar\u00e7ons et les hommes adultes dont l\u2019issue est le plus souvent fatale en l\u2019absence de greffe de moelle osseuse.<\/p>

1. La mutation g\u00e9n\u00e9tique<\/h3>

Les chromosomes X et Y<\/strong><\/h3>

\"\"Les chromosomes sont des super-mol\u00e9cules pr\u00e9sentes dans les noyaux des cellules. Ils contiennent l\u2019ADN qui est le patrimoine g\u00e9n\u00e9tique de tout individu.<\/p>

Chez l\u2019homme, chaque cellule contient 46 chromosomes, regroup\u00e9s en 23 paires. Une paire comprenant un exemplaire qui provient de la m\u00e8re et un exemplaire qui provient du p\u00e8re. Une cellule dispose donc de deux copies de chaque g\u00e8ne, qui ne sont pas forc\u00e9ment identiques l\u2019une \u00e0 l\u2019autre. Les chromosomes X et Y sont appel\u00e9s chromosomes sexuels. Ils font partie de la m\u00eame paire de chromosome, la 23\u00e8me<\/sup>\u00a0paire. Leur nom vient du fait que les hommes et les femmes ne sont pas identiques vis-\u00e0-vis de cette 23\u00e8me<\/sup>\u00a0paire. Les femmes ont 2 copies X et les hommes un X et un Y. Ainsi, une femme transmet toujours un X \u00e0 ses enfants et un homme soit un X soit un Y, ce qui d\u00e9finira le sexe de l\u2019enfant. Hommes et femmes ont donc tous le chromosome X en commun, mais les hommes n\u2019en ont qu\u2019une seule copie quand les femmes en ont deux. Les femmes n\u2019ont pas de chromosome Y et n\u2019ont donc aucune copie des g\u00e8nes pr\u00e9sents dans le chromosome Y \u00e0 la diff\u00e9rence des hommes.<\/p>

e g\u00e8ne dont la mutation est responsable de l\u2019ALD est le g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0qui est situ\u00e9 sur le chromosome sexuel X (en Xq28). Les hommes, n\u2019ayant qu\u2019une copie du chromosome X, n\u2019ont donc qu\u2019une copie du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0et vont toujours subir les effets de la mutation si elle existe. Les femmes ont deux copies du chromosome X et donc deux copies du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0(l\u2019une provenant de leur m\u00e8re et l\u2019autre copie provenant de leur p\u00e8re). Mais un seul des chromosomes X et donc un seul g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0est fonctionnel dans les cellules des diff\u00e9rents organes, et ce en proportion variable. Par exemple dans la moelle \u00e9pini\u00e8re, une femme conductrice h\u00e9t\u00e9rozygote peut avoir 80% des cellules qui expriment le g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0normal ou \u00e0 l\u2019inverse 75% des cellules qui expriment le g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0mut\u00e9. Les femmes h\u00e9t\u00e9rozygotes ont toujours dans un organe donn\u00e9 au moins 10 \u00e0 20% des cellules qui expriment le g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0normal. Ceci explique probablement pourquoi les femmes h\u00e9t\u00e9rozygotes ne d\u00e9veloppent jamais d\u2019atteinte c\u00e9r\u00e9brale et aussi pourquoi toutes ne d\u00e9veloppent pas des sympt\u00f4mes d\u2019AMN \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte.<\/p>

\"\"<\/p>

Figure 1: la transmission g\u00e9n\u00e9tique.<\/em><\/strong>\u00a0Si la m\u00e8re est conductrice d\u2019une mutation sur le g\u00e8ne ABCD1 (partie gauche de la figure), pour chaque fille, il y a une chance sur deux qu\u2019elle porte la mutation responsable de la maladie. Pour chaque fils, il a une chance sur deux qu\u2019il porte la mutation et d\u00e9veloppe la maladie. Si le p\u00e8re est malade (partie droite), tous ses fils seront exempts de la maladie et toutes ses filles seront conductrices de la mutation responsable de la maladie.<\/em><\/p>

2. Le m\u00e9canisme simplifi\u00e9 conduisant \u00e0 la maladie<\/h3>

Le p\u00e9roxysome<\/h3>

L\u2019adr\u00e9noleucodystrophie est une maladie p\u00e9roxysomale, c\u2019est-\u00e0-dire qu\u2019elle r\u00e9sulte du dysfonctionnement des peroxysomes qui sont des petites structures pr\u00e9sentes dans toutes les cellules. Les p\u00e9roxysomes sont charg\u00e9s de d\u00e9grader les acides gras \u00e0 tr\u00e8s longues chaines (AGTLC). Le g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0a \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9 en 1993 par les \u00e9quipes du Pr Aubourg et du Pr Mandel. Il code pour la prot\u00e9ine ABCD1 (ou ALDP), un transporteur permettant l\u2019entr\u00e9e des acides gras \u00e0 tr\u00e8s longues chaines dans les p\u00e9roxysomes o\u00f9 ils sont ensuite d\u00e9grad\u00e9s.<\/p>

Dans l\u2019adr\u00e9noleucodystrophie, la mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0entraine un dysfonctionnement de ce transport et ne permet pas aux acides gras \u00e0 tr\u00e8s longue chaine d\u2019entrer dans le p\u00e9roxysome afin d\u2019y \u00eatre d\u00e9truits par oxydation. C\u2019est pourquoi ils s\u2019accumulent dans toutes les cellules de l\u2019organisme et dans le sang. On sait cependant aujourd\u2019hui qu\u2019une mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0peut entra\u00eener une anomalie de la fonction de certaines cellules sans que cela soit du \u00e0 l\u2019accumulation d\u2019AGTLC.<\/p>

\"\"<\/p>

Figure 2: l\u2019anomalie m\u00e9tabolique.<\/em><\/strong>\u00a0Dans les cellules, les p\u00e9roxysomes sont des compartiments dans lesquels les acides gras \u00e0 tr\u00e8s longues chaines (AGTLC) sont d\u00e9grad\u00e9s. La prot\u00e9ine ALDP, fabriqu\u00e9e \u00e0 partir du g\u00e8ne ABCD1, permet de transporter les AGTLC dans les p\u00e9roxysomes. Chez les patients atteints d\u2019ALD, le g\u00e8ne ABCD1 est mut\u00e9 et la prot\u00e9ine ALDP qu\u2019il code ne fonctionne pas\u00a0: les AGTLC ne peuvent pas entrer dans les peroxysomes pour y \u00eatre d\u00e9grad\u00e9s\u00a0: ils s\u2019accumulent dans les cellules complex\u00e9s \u00e0 diff\u00e9rents autres lipides et prot\u00e9ines.<\/em><\/p>

L\u2019accumulation des acides gras \u00e0 tr\u00e8s longue chaine<\/h3>

Dans des conditions exp\u00e9rimentales en culture de cellules, \u00a0les acides gras \u00e0 tr\u00e8s longue chaine semblent \u00eatre toxiques pour les oligodendrocytes, les cellules qui fabriquent la my\u00e9line. Leur accumulation conduit \u00e0 la mort cellulaire. Elle perturbe l\u2019hom\u00e9ostasie du calcium et entraine le dysfonctionnement des mitochondries et la production d\u2019esp\u00e8ces r\u00e9actives de l\u2019oxyg\u00e8ne. Quand les oligodendrocytes meurent, la maintenance des gaines de my\u00e9line (qui sont en fait des prolongements des membranes des oligodendrocytes s\u2019enroulant autour des axones) est alt\u00e9r\u00e9e pouvant conduire \u00e0 leur destruction, comme c\u2019est le cas dans les formes c\u00e9r\u00e9brales d\u2019ALD. Dans l\u2019AMN, l\u2019accumulation d\u2019AGTLC dans les oligodendrocytes de la moelle \u00e9pini\u00e8re ne conduit cependant pas \u00e0 la mort des oligodendrocytes mais \u00e0 un dysfonctionnement des axones sans d\u00e9my\u00e9linisation significative. Lorsque les AGTLC s\u2019accumulent dans la cellule, des acides gras \u00e0 longue chaine plus courte (18\u00a0; 20 ou 22 carbones) sont accessibles aux mol\u00e9cules charg\u00e9es de les allonger, augmentant encore la quantit\u00e9 d\u2019AGTLC. C\u2019est un cercle vicieux.<\/p>

La rupture de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique<\/h3>

R\u00e9cemment, il a \u00e9t\u00e9 mis en \u00e9vidence que la rupture de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique, caract\u00e9ristique de l\u2019adr\u00e9noleucodystrophie visible par IRM, survient dans des r\u00e9gions du cerveau en avant de toute d\u00e9my\u00e9linisation (Musolino et al., 2015). L\u2019inflammation qui conduit \u00e0 la d\u00e9gradation de la my\u00e9line (par infiltration de leucocytes) semble \u00eatre une cons\u00e9quence directe de cette rupture de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique, et non pas un ph\u00e9nom\u00e8ne directement li\u00e9 \u00e0 l\u2019accumulation des AGTLC comme cela \u00e9tait envisag\u00e9 pr\u00e9c\u00e9demment.\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0est tr\u00e8s fortement exprim\u00e9 dans les cellules endoth\u00e9liales (et les astrocytes) de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique. Cette \u00e9quipe a montr\u00e9 que chez les patients ALD, et en absence d\u2019ABCD1, des prot\u00e9ines, normalement situ\u00e9es au niveau des liaisons serr\u00e9es et assurant l\u2019\u00e9tanch\u00e9it\u00e9 de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique, ne s\u2019y trouvaient pas correctement plac\u00e9es. Le passage est alors ouvert et les cellules et mol\u00e9cules de l\u2019inflammation peuvent infiltrer le cerveau. L\u2019absence de la prot\u00e9ine ABCD1 fonctionnelle pourrait \u00eatre responsable de l\u2019ouverture de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique. Au niveau du cerveau, la rupture de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique pourrait donc \u00eatre en cause dans l\u2019apparition de la forme c\u00e9r\u00e9brale de l\u2019adr\u00e9noleucodystrophie.<\/p>

3. L\u2019expression clinique<\/h3>

A la naissance, les gar\u00e7ons ou filles ne pr\u00e9sentent pas de sympt\u00f4mes et l\u2019expression clinique ult\u00e9rieure est impr\u00e9visible. En revanche, l\u2019ensemble des patients adultes hommes porteurs d\u2019une mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0finissent tous par d\u00e9velopper des sympt\u00f4mes d\u2019AMN avant l\u2019\u00e2ge de 55 ans, s\u2019ils n\u2019ont pas d\u00e9velopp\u00e9 durant l\u2019enfance une forme c\u00e9r\u00e9brale. Comme indiqu\u00e9 pr\u00e9c\u00e9demment, les filles ou femmes conductrices h\u00e9t\u00e9rozygotes ne d\u00e9veloppent jamais d\u2019atteinte c\u00e9r\u00e9brale. On sait cependant maintenant que 80% d\u2019entre-elles finissent par d\u00e9velopper des sympt\u00f4mes d\u2019AMN lorsqu\u2019elles atteignent l\u2019\u00e2ge de 60 ans.<\/p>

Il n\u2019existe pas de corr\u00e9lation entre le g\u00e9notype (le type de mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>) des patients et l\u2019apparition des sympt\u00f4mes. En d\u2019autres termes, au sein d\u2019une m\u00eame famille les gar\u00e7ons ou hommes adultes (fr\u00e8res, oncle-neveu par exemple) peuvent d\u00e9velopper des manifestions diff\u00e9rentes de la maladie. D\u2019une famille \u00e0 l\u2019autre, m\u00eame si la mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0est identique dans les 2 familles, les patients atteints peuvent pr\u00e9senter des manifestations diff\u00e9rentes de la maladie. Bien qu\u2019ils ne soient pas encore pr\u00e9cis\u00e9ment identifi\u00e9s, des facteurs ext\u00e9rieurs semblent responsables du d\u00e9clenchement du processus inflammatoire c\u00e9r\u00e9bral. Un traumatisme c\u00e9r\u00e9bral ou un accident vasculaire m\u00eame mineur peuvent par exemple d\u00e9clencher la d\u00e9my\u00e9linisation c\u00e9r\u00e9brale chez les patients ne pr\u00e9sentant que des sympt\u00f4mes d\u2019AMN ou m\u00eame ne pr\u00e9sentant encore aucun signe de la maladie. Des facteurs g\u00e9n\u00e9tiques propres \u00e0 chaque patient, et diff\u00e9rents de la mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>, expliquent aussi une r\u00e9sistance \u00e0 d\u00e9velopper la forme la plus grave d\u2019ALD (forme c\u00e9r\u00e9brale d\u00e9my\u00e9linisante) ou l\u2019apparition des premiers signes d\u2019AMN \u00e0 un \u00e2ge plus tardif ou sous une forme moins s\u00e9v\u00e8re.<\/p>

La forme ALD c\u00e9r\u00e9brale<\/h3>

Bien que tous les gar\u00e7ons atteints d\u2019ALD naissent sans sympt\u00f4me, la forme c\u00e9r\u00e9brale de l\u2019ALD se d\u00e9clare le plus souvent entre 5 et 12 ans, jamais avant 4 ans. Des l\u00e9sions de d\u00e9my\u00e9linisation apparaissent d\u2019abord sur les images d\u2019IRM c\u00e9r\u00e9brale et \u00e9voluent initialement lentement pendant plusieurs mois, voire ann\u00e9es, sans le moindre sympt\u00f4me identifiable. Et ce n\u2019est que dans un deuxi\u00e8me temps qu\u2019apparaissent simultan\u00e9ment des signes cliniques en rapport avec une progression importante et rapide des l\u00e9sions de d\u00e9my\u00e9linisation c\u00e9r\u00e9brale. Sans greffe de moelle osseuse, et apr\u00e8s une d\u00e9gradation motrice et intellectuelle majeure, l\u2019\u00e9tat des enfants peut se stabiliser pendant des ann\u00e9es voire des d\u00e9cennies. Beaucoup cependant, surtout les plus jeunes, peuvent d\u00e9c\u00e9der de complications secondaires, respiratoires le plus souvent.<\/p>

Les sympt\u00f4mes cliniques d\u00e9pendent de la localisation des l\u00e9sions de d\u00e9my\u00e9linisation. D\u2019une mani\u00e8re g\u00e9n\u00e9rale, la maladie \u00e9volue d\u2019autant plus vite qu\u2019elle d\u00e9bute t\u00f4t. Les sympt\u00f4mes initiaux les plus fr\u00e9quemment observ\u00e9s sont\u00a0: des difficult\u00e9s scolaires, des troubles de l\u2019attention, des difficult\u00e9s pour se rep\u00e9rer dans l\u2019espace, des difficult\u00e9s du graphisme (dessin, \u00e9criture), des difficult\u00e9s pour s\u2019habiller (dyspraxie), des difficult\u00e9s pour comprendre (ces gar\u00e7ons font souvent r\u00e9p\u00e9ter les choses comme s\u2019ils n\u2019entendaient pas), des crises d\u2019angoisses dues au fait qu\u2019ils voient moins bien, comprennent moins bien et ne comprennent pas pourquoi.<\/p>

Chez l\u2019adulte, au moins 65 % des hommes entre 20 et 55 ans d\u00e9veloppent aussi une forme c\u00e9r\u00e9brale visible \u00e0 l\u2019IRM c\u00e9r\u00e9brale. Dans la moiti\u00e9 des cas, cette atteinte c\u00e9r\u00e9brale se stabilise spontan\u00e9ment sans grande cons\u00e9quence sur le plan moteur ou intellectuel et les patients peuvent mener une vie normale (sauf s\u2019ils ont aussi des signes d\u2019AMN, ce qui est presque toujours le cas). Dans l\u2019autre moiti\u00e9 des cas, l\u2019\u00e9volution des formes c\u00e9r\u00e9brales de l\u2019homme adulte est identique aux formes c\u00e9r\u00e9brales du gar\u00e7on, la p\u00e9riode initiale d\u2019aggravation lente des fonctions intellectuelles, visuelles et auditives \u00e9tant cependant plus longue que chez les gar\u00e7ons. Tous les hommes adultes pr\u00e9sentant une atteinte c\u00e9r\u00e9brale d\u00e9my\u00e9linisante pr\u00e9sentent aussi des signes d\u2019atteinte de la moelle \u00e9pini\u00e8re.<\/p>

Certaines formes c\u00e9r\u00e9brales n\u2019\u00e9voluent pas imm\u00e9diatement vers un stade inflammatoire (moins de 5 %). On parle alors de formes c\u00e9r\u00e9brales chroniques dans lesquelles les l\u00e9sions de d\u00e9my\u00e9linisation \u00e9voluent tr\u00e8s lentement. Ces patients peuvent \u00eatre stables pendant plusieurs d\u00e9cennies. Ces patients ne d\u00e9veloppent pas de troubles visuels ou moteurs sauf lorsqu\u2019une adr\u00e9nomy\u00e9loneuropathie appara\u00eet \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte. Ils pr\u00e9sentent cependant des d\u00e9ficits intellectuels importants qui compliquent leur adaptation \u00e0 une vie scolaire ou professionnelle normale.<\/p>

Les formes c\u00e9r\u00e9brales ne sont pas d\u00e9crites chez la femme.<\/p>

L\u2019adr\u00e9nomy\u00e9loneuropathie<\/h3>

Les premiers sympt\u00f4mes de l\u2019adr\u00e9nomy\u00e9loneuropathie peuvent apparaitre chez l\u2019homme entre 20 et 30 ans. Le plus souvent, ce sont des difficult\u00e9s \u00e0 courir, \u00e0 marcher longtemps, en terrain accident\u00e9. Le handicap moteur progresse lentement sur des d\u00e9cennies. L\u2019adr\u00e9nomy\u00e9loneuropathie est caract\u00e9ris\u00e9e par une parapar\u00e9sie spastique (d\u00e9ficit moteur des membres inf\u00e9rieurs avec raideurs) associ\u00e9e \u00e0 des troubles de l\u2019\u00e9quilibre (ataxie sensitive), des difficult\u00e9s pour uriner. Une insuffisance surr\u00e9nale, clinique ou simplement biologique, est tr\u00e8s fr\u00e9quente chez les hommes.<\/p>

Les femmes conductrices de la mutation d\u00e9veloppent \u00e9galement les sympt\u00f4mes de l\u2019adr\u00e9nomy\u00e9loneuropathie. L\u2019\u00e2ge d\u2019apparition est plus tardif, entre 40 et 50 ans. Les sympt\u00f4mes initiaux sont les m\u00eames que chez les hommes, mais les femmes sont plus souvent g\u00ean\u00e9es par des troubles de l\u2019\u00e9quilibre que par une raideur des jambes, et ont plus souvent des douleurs neurog\u00e8nes (\u00e0 type de courant \u00e9lectrique, de broiement\u2026) dans les jambes. Les difficult\u00e9s urinaires sont aussi plus fr\u00e9quentes et s\u00e9v\u00e8res et parfois associ\u00e9es \u00e0 des difficult\u00e9s de contr\u00f4le du sphincter anal.<\/p>

Les sympt\u00f4mes de neuropathie p\u00e9riph\u00e9rique sont rares, tant chez les hommes que chez les femmes h\u00e9t\u00e9rozygotes.<\/p>

L\u2019AMN \u00e9volue le plus souvent lentement sur des d\u00e9cennies avec des p\u00e9riodes de stabilisation apparente qui peuvent durer des ann\u00e9es. Les membres sup\u00e9rieurs ne sont jamais atteints. Les fonctions intellectuelles ne sont pas touch\u00e9es.<\/p>

L\u2019insuffisance surr\u00e9nale (maladie d\u2019Addison)<\/h3>

Environ 70 % des patients de sexe masculins atteints d\u2019adr\u00e9noleucodystrophie finissent par d\u00e9velopper \u00e0 un moment de leur vie une insuffisance surr\u00e9nale. Elle peut pr\u00e9c\u00e9der les autres sympt\u00f4mes neurologiques de l\u2019adr\u00e9noleucodystrophie (parfois pendant plusieurs dizaines d\u2019ann\u00e9es) ou bien survenir en m\u00eame temps.<\/p>

On peut la rep\u00e9rer \u00e0 partir de l\u2019\u00e2ge de 3-4 ans par une pigmentation brune plus marqu\u00e9e au visage, au cou et au dos des mains, des cicatrices ou des plis de flexion des doigts, une fatigabilit\u00e9 accrue, des troubles digestifs, des naus\u00e9es ou un manque d\u2019app\u00e9tit. L\u2019insuffisance surr\u00e9nale devrait \u00eatre un signe \u00e9vocateur d\u2019une \u00e9ventuelle adr\u00e9noleucodystrophie.<\/p>

Chez les femmes conductrices ayant des sympt\u00f4mes d\u2019adr\u00e9nomy\u00e9loneuropathie, l\u2019existence d\u2019une insuffisance surr\u00e9nale est tr\u00e8s rare.<\/p>

L\u2019insuffisance testiculaire<\/h3>

Les hommes porteurs de la mutation pr\u00e9sentent souvent des signes biologiques d\u2019insuffisance testiculaire sans signes cliniques. Les hommes peuvent pr\u00e9senter des troubles de l\u2019\u00e9rection qui sont dus \u00e0 l\u2019atteinte de la moelle \u00e9pini\u00e8re. Tr\u00e8s rarement, ils sont dus \u00e0 l\u2019insuffisance hormonale testiculaire qui entra\u00eene une diminution de la testost\u00e9rone et donc de la libido. Les femmes conductrices ne pr\u00e9sentent aucune anomalie de la fonction ovarienne.<\/p>

Les femmes conductrices\u00a0:<\/h3>

Classiquement, l\u2019adr\u00e9noleucodystrophie \u00e9tait consid\u00e9r\u00e9e comme une maladie touchant uniquement les gar\u00e7ons et les hommes. Il est devenu clair depuis une quinzaine d\u2019ann\u00e9e qu\u2019au moins 80% des femmes conductrices de la mutation responsable de la maladie finissent par d\u00e9velopper des sympt\u00f4mes neurologiques d\u2019AMN lorsqu\u2019elles atteignent l\u2019\u00e2ge de 60 ans. Ces sympt\u00f4mes sont g\u00e9n\u00e9ralement moins s\u00e9v\u00e8res que chez les hommes adultes. Le pourcentage de femmes conductrices qui d\u00e9veloppent une forme de sympt\u00f4me augmente graduellement avec l\u2019\u00e2ge, de 30% des femmes conductrices \u00e0 l\u2019\u00e2ge de 20 ans, \u00e0 plus de 80% des femmes apr\u00e8s 60 ans.<\/p>

4. Le diagnostic de la maladie<\/h3>

L\u2019adr\u00e9noleucodystrophie est \u00e9voqu\u00e9 devant le tableau clinique neurologique ou endocrinien et les anomalies de la substance blanche \u00e0 l\u2019IRM c\u00e9r\u00e9brale quand elles sont pr\u00e9sentes. Elle est diagnostiqu\u00e9e par la mesure de la concentration des acides gras \u00e0 tr\u00e8s longue chaine dans le plasma. Trois valeurs sont mesur\u00e9es\u00a0: le taux d\u2019acide gras satur\u00e9s en 26 carbones, le rapport entre les taux d\u2019acides gras satur\u00e9s \u00e0 24 et 22 carbones, et le rapport entre les taux d\u2019acides gras satur\u00e9s \u00e0 26 et 22 carbones.<\/p>

Ce diagnostic est totalement fiable chez les hommes. Chez les femmes h\u00e9t\u00e9rozygotes, le diagnostic est faussement n\u00e9gatif dans 20% des cas. Une analyse g\u00e9n\u00e9tique (identification de la mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>) est indispensable pour confirmer ou infirmer le diagnostic.<\/p>

Les changements biochimiques (augmentation de la concentration des acides gras \u00e0 tr\u00e8s longue chaine dans le plasma) surviennent avant les premiers sympt\u00f4mes, permettant le d\u00e9pistage de l\u2019adr\u00e9noleucodystrophie chez les gar\u00e7ons et filles nouveau-n\u00e9s.<\/p>

5. Le d\u00e9pistage de la maladie dans chaque famille et le conseil g\u00e9n\u00e9tique<\/h3>

Le d\u00e9pistage dans chaque famille permet\u00a0d\u2019identifier des gar\u00e7ons encore asymptomatiques sur le plan neurologique et de\u00a0 proposer une greffe de moelle osseuse \u00e0 un stade pr\u00e9coce de la maladie, s\u2019ils d\u00e9veloppent une forme c\u00e9r\u00e9brale. Pour cela, une IRM c\u00e9r\u00e9brale doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e tous les 6 mois \u00e0 partir de l\u2019\u00e2ge de 4 ans jusqu\u2019\u00e0 l\u2019\u00e2ge de 12 ans, puis une fois par an jusqu\u2019\u00e0 l\u2019\u00e2ge de 50 ans. Il permet aussi d\u2019identifier des hommes adultes qui\u00a0 commenceraient \u00e0 d\u00e9velopper une forme c\u00e9r\u00e9brale, ne pr\u00e9sentant pas encore de sympt\u00f4mes \u00e9vidents d\u2019AMN, mais \u00e9galement d\u2019identifier des patients de sexe masculin ALD, souffrant d\u2019insuffisance surr\u00e9nale qui, si non diagnostiqu\u00e9e et trait\u00e9e \u00e0 temps, peut s\u2019av\u00e9rer tr\u00e8s grave et parfois mortelle.<\/p>

Ce d\u00e9pistage familial est aussi indispensable pour identifier toutes les femmes \u00e0 risque d\u2019\u00eatre conductrices (h\u00e9t\u00e9rozygotes) de la mutation, et les informer du risque pour leurs futurs enfants et des modalit\u00e9s du diagnostic pr\u00e9natal. Il l\u2019est \u00e9galement pour les hommes ayant des filles en \u00e2ge d\u2019avoir des enfants, mais n\u2019ayant pas encore d\u00e9velopp\u00e9 la maladie (les premiers signes d\u2019AMN peuvent parfois appara\u00eetre apr\u00e8s l\u2019\u00e2ge de 45-50 ans chez les hommes).<\/p>

Ce d\u00e9pistage repose sur le dosage des AGTLC chez les hommes et la recherche de la mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0chez les femmes.<\/p>

6. Le d\u00e9pistage n\u00e9onatal<\/h3>

L\u2019adr\u00e9noleucodystrophie peut aussi \u00eatre d\u00e9pist\u00e9e d\u00e8s 3 jours de vie chez tous les nouveau-n\u00e9s \u00e0 partir d\u2019un pr\u00e9l\u00e8vement de sang d\u00e9pos\u00e9 sur buvard (pr\u00e9l\u00e8vement de Guthrie). Des programmes de d\u00e9pistage syst\u00e9matique de l\u2019ALD sont mis en place aux Etats-Unis et bient\u00f4t aux Pays-Bas. Le d\u00e9pistage n\u00e9onatal de l\u2019adr\u00e9noleucodystrophie, techniquement possible de nos jours, n\u2019existe pas encore en France.<\/p>

7. Les traitements<\/h3>

\u2022 Greffe allog\u00e9nique de moelle osseuse<\/h4>

Une greffe allog\u00e9nique de moelle osseuse peut \u00eatre propos\u00e9e pour le traitement des formes c\u00e9r\u00e9brales pr\u00e9coces de la maladie. C\u2019est le seul traitement qui permet, lorsqu\u2019il est effectu\u00e9 au tout d\u00e9but de la maladie (en pratique quand les patients n\u2019ont aucun sympt\u00f4me), de stabiliser les l\u00e9sions c\u00e9r\u00e9brales de d\u00e9my\u00e9linisation. Une greffe de moelle osseuse est inefficace, et peut m\u00eame \u00eatre n\u00e9faste, \u00e0 un stade avanc\u00e9 ou tardif de la maladie. La greffe n\u2019est possible que si un donneur compatible (moelle ou sang de cordon) est trouv\u00e9 (voir le num\u00e9ro pr\u00e9c\u00e9dent d\u2019ELA infos). La greffe de moelle osseuse a la m\u00eame efficacit\u00e9 chez les hommes adultes que chez les gar\u00e7ons. Chez les gar\u00e7ons, quand le donneur n\u2019est pas un fr\u00e8re ou une s\u0153ur non atteint, le risque de mortalit\u00e9 d\u00fb aux complications de la greffe (rejet, r\u00e9action de greffon contre l\u2019h\u00f4te) est de l\u2019ordre de 12-13%. Pour les hommes, le risque de mortalit\u00e9 d\u00fb aux complications de la greffe est beaucoup plus \u00e9lev\u00e9\u00a0: de l\u2019ordre de 35%, notamment \u00e0 cause de complications bact\u00e9riennes fatales que l\u2019on n\u2019observe plus chez l\u2019enfant.<\/p>

\u2022 Th\u00e9rapie g\u00e9nique<\/h4>

La th\u00e9rapie g\u00e9nique est un traitement encore en essai th\u00e9rapeutique qui repose sur l\u2019auto- greffe de cellules souches de moelle osseuse, pr\u00e9lev\u00e9es chez les patients et r\u00e9par\u00e9es en laboratoire au moyen d\u2019un vecteur viral de th\u00e9rapie g\u00e9nique. Les premiers essais (4 patients dans un premier essai de phase I\/II et 17 patients dans un deuxi\u00e8me essai de phase II\/III) indiquent une tr\u00e8s bonne efficacit\u00e9 de la th\u00e9rapie g\u00e9nique, comparable \u00e0 celle de la greffe de moelle osseuse, sans en avoir aucune des complications. Si les r\u00e9sultats de l\u2019essai de phase I\/II se confirment, la th\u00e9rapie g\u00e9nique pourrait \u00eatre relativement rapidement propos\u00e9e \u00e0 des gar\u00e7ons \u00e0 un stade pr\u00e9coce de leur maladie c\u00e9r\u00e9brale pour lesquels aucun donneur apparent\u00e9 compatible (fr\u00e8re ou s\u0153ur non atteint) n\u2019est disponible. La th\u00e9rapie g\u00e9nique sera aussi propos\u00e9e dans un second temps aux hommes adultes pr\u00e9sentant une forme c\u00e9r\u00e9brale \u00e9volutive potentiellement grave.<\/p>

\"\"<\/p>

Figure 3: Evolution et traitements.<\/em><\/strong>\u00a0\u00c0 la naissance, les personnes atteintes d\u2019ALD ne pr\u00e9sentent pas de sympt\u00f4mes cliniques. Les acides gras \u00e0 tr\u00e8s longues chaines peuvent \u00eatre d\u00e9pist\u00e9s \u00e0 3 jours de vie. D\u00e8s les tous premiers sympt\u00f4mes de la forme c\u00e9r\u00e9brale de la maladie, une greffe de moelle osseuse peut \u00eatre propos\u00e9e. S\u2019il n\u2019y a pas de donneur compatible apparent\u00e9 (fr\u00e8re ou s\u0153ur non atteints) disponible, une th\u00e9rapie g\u00e9nique peut \u00eatre envisag\u00e9e. Une prise en charge symptomatique des patients et les traitements hormonaux de substitution sont possibles \u00e0 tout moment. Une prise en charge psychologique et des traitements palliatifs peuvent \u00eatre propos\u00e9s.<\/em><\/p>

\u2022 Traitement de l\u2019adr\u00e9nomy\u00e9loneuropathie<\/h4>

Le traitement de l\u2019adr\u00e9nomy\u00e9loneuropathie repose sur une prise en charge symptomatique des patients\u00a0: r\u00e9\u00e9ducation motrice active et passive, traitement des troubles urinaires, de la spasticit\u00e9, des douleurs des membres inf\u00e9rieurs, des troubles de l\u2019\u00e9rection. Le maintien d\u2019une activit\u00e9 r\u00e9guli\u00e8re bihebdomadaire de marche reste le \u00ab\u00a0traitement\u00a0\u00bb le plus efficace de l\u2019AMN. A lui seul, il permet d\u2019am\u00e9liorer significativement le d\u00e9ficit moteur des membres inf\u00e9rieurs<\/p>

\u2022\u00a0Traitement de l\u2019insuffisance surr\u00e9nale<\/h4>

Le traitement de l\u2019insuffisance surr\u00e9nale est possible via un traitement hormonal de substitution des corticost\u00e9ro\u00efdes surr\u00e9naliens (prescription d\u2019hydrocortisone, voire de fludrocortisone). Ce traitement extr\u00eamement simple, oral et quotidien, est indispensable et ne doit jamais \u00eatre interrompu.<\/p>

Huile de Lorenzo<\/strong><\/p>

Ce r\u00e9gime di\u00e9t\u00e9tique repose sur une restriction alimentaire en acides gras \u00e0 tr\u00e8s longue cha\u00eene et la prise d\u2019huile enrichie en acide ol\u00e9ique et en acide \u00e9rucique (\u00ab Huile de Lorenzo \u00bb). Il permet de normaliser en trois mois les taux plasmatiques d\u2019acides gras \u00e0 tr\u00e8s longue cha\u00eene, mais il n\u2019a aucun effet dans les formes c\u00e9r\u00e9brales de l\u2019ALD et il n\u2019y a pas de preuve scientifique d\u2019un effet modificateur de l\u2019huile de Lorenzo dans l\u2019AMN ou m\u00eame d\u2019un v\u00e9ritable effet pr\u00e9ventif. Enfin, il faut dire clairement que l\u2019huile de Lorenzo est indiqu\u00e9e uniquement dans le traitement du d\u00e9faut biochimique des ALD et ne joue aucun r\u00f4le dans d\u2019autres pathologies neurologiques d\u00e9my\u00e9linisantes ou progressives dans lesquelles les personnes peuvent m\u00e9taboliser les acides gras \u00e0 tr\u00e8s longue cha\u00eene.<\/p>

\u2022 Traitement des formes c\u00e9r\u00e9brales \u00e0 un stade avanc\u00e9<\/h4>

Des traitements palliatifs peuvent \u00eatre propos\u00e9s. Ils sont d\u2019une importance cruciale pour am\u00e9liorer la qualit\u00e9 de vie des enfants et des adultes atteints : lutte contre la douleur, la spasticit\u00e9, traitement des complications orthop\u00e9diques, alimentation par sonde gastrique pour permettre un apport nutritionnel suffisant.<\/p>

Malgr\u00e9 de nombreuses tentatives depuis plus de 30 ans, aucun traitement ne s\u2019est av\u00e9r\u00e9 pouvoir stabiliser une forme c\u00e9r\u00e9brale avanc\u00e9e d\u2019ALD.<\/p>

Diagnostic pr\u00e9natal<\/h3>

Un diagnostic pr\u00e9natal peut \u00eatre propos\u00e9 \u00e0 toutes les femmes conductrices pour d\u00e9terminer si l\u2019enfant \u00e0 na\u00eetre est un gar\u00e7on, et dans ce cas, s\u2019il est porteur de la mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0et donc \u00e0 risque de d\u00e9velopper durant l\u2019enfance ou \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte une des formes neurologiques de la maladie.<\/p>

Ce d\u00e9pistage n\u00e9cessite un pr\u00e9requis\u00a0: que l\u2019on ait bien d\u00e9montr\u00e9 que la femme conductrice soit conductrice d\u2019une mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>. Ce test n\u00e9cessite simplement une prise de sang.<\/p>

Les modalit\u00e9s du diagnostic pr\u00e9natal sont les suivantes\u00a0:
\u2022\u00a0d\u00e8s le retard de r\u00e8gles, confirmation par un test de grossesse que la femme est bien enceinte et confirmation qu\u2019elle est bien conductrice, faire tr\u00e8s rapidement une \u00e9chographie afin de dater exactement le d\u00e9but de la grossesse\u00a0;
\u2022 expliquer \u00e0 la future maman, au couple, les risques d\u2019avoir une fille conductrice, d\u2019avoir un gar\u00e7on atteint et, si c\u2019est le cas, ce qu\u2019on peut proposer aujourd\u2019hui comme traitement\u00a0;
\u2022 vers 7-9 semaines de grossesse, on d\u00e9termine par une simple prise de sang si la future maman attend un gar\u00e7on ou pas. Le test repose sur l\u2019identification de s\u00e9quences du chromosome Y dans le sang maternel (il y a toujours des cellules du f\u0153tus qui passent dans le sang des femmes enceintes). Ce test est totalement fiable\u00a0;
\u2022 entre 11 et 13 semaines de grossesse, on fait une ponction de trophoblastes. Cela revient \u00e0 prendre un tout petit bout du placenta qui a la m\u00eame origine g\u00e9n\u00e9tique que le f\u0153tus. Cette ponction comporte un risque minime d\u2019avortement spontan\u00e9\u00a0;
\u2022 on fait ensuite la recherche de la mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>\u00a0sur ce pr\u00e9l\u00e8vement de trophoblaste. Le r\u00e9sultat est habituellement donn\u00e9 8-10 jours apr\u00e8s\u00a0;
\u2022 beaucoup plus rarement, en pratique quand le diagnostic de la grossesse a \u00e9t\u00e9 fait tard ne permettant plus de proposer \u00e0 temps une ponction de trophoblaste, on fait entre 15 et 18 semaines de grossesse une ponction amniotique. Celle-ci permet de recueillir des cellules du f\u0153tus sur lesquelles on fait\u00a0: a) un caryotype (examen des chromosomes) afin de d\u00e9terminer ci c\u2019est un gar\u00e7on\u00a0; b) et si c\u2019est le cas, une recherche de la mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>.<\/p>

Si le gar\u00e7on \u00e0 na\u00eetre est porteur de la mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>, on peut proposer \u00e0 la femme, au couple, une interruption volontaire de grossesse.<\/p>

Le diagnostic pr\u00e9implantatoire (implantation d\u2019un \u0153uf obtenu par f\u00e9condation in vitro apr\u00e8s avoir v\u00e9rifier que cet \u0153uf compos\u00e9 de quelques cellules ne pr\u00e9sente pas une mutation du g\u00e8ne\u00a0ABCD1<\/em>) est en pratique aujourd\u2019hui r\u00e9serv\u00e9 aux femmes qui ont d\u00e9j\u00e0 fait au moins une, voire deux interruptions volontaires de grossesse suite \u00e0 un diagnostic pr\u00e9natal. La raison en est simple\u00a0: il existe tr\u00e8s peu de centres comp\u00e9tents pour faire ce diagnostic en France, cette proc\u00e9dure compliqu\u00e9e n\u2019est pas sans risque et l\u2019ALD n\u2019est qu\u2019une maladie rare parmi beaucoup d\u2019autres. Il y a beaucoup d\u2019autres demandes d\u2019autres couples concern\u00e9s par d\u2019autres maladies rares.<\/p>

\u2022 Prise en charge psychologique<\/h4>

Une prise en charge psychologique doit accompagner non seulement les patients, mais aussi les fr\u00e8res et s\u0153urs des patients, leurs parents, le conjoint et bien souvent plusieurs membres de la m\u00eame famille.<\/p>

\u2022\u00a0Prise en charge de la maladie au quotidien<\/h4>

Un soutient de kin\u00e9sith\u00e9rapie ainsi que la gestion des complications urologiques peuvent \u00eatre propos\u00e9s pour la gestion des troubles li\u00e9s \u00e0 l\u2019adr\u00e9nomy\u00e9loneuropathie, pour permettre le maintien d\u2019une qualit\u00e9 de vie personnelle et professionnelle.<\/p>

Conclusions<\/h3>

Plusieurs zones d\u2019ombre existent encore pour l\u2019ALD tant du point de vue de la compr\u00e9hension de certains m\u00e9canismes (pourquoi les 2\/3 des patients de sexe masculin d\u00e9veloppent une atteinte c\u00e9r\u00e9brale soit dans l\u2019enfance soit \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte et les autres non\u2026) que du traitement des formes c\u00e9r\u00e9brales avanc\u00e9es.<\/p>

Mieux connaitre la maladie a permis de d\u00e9velopper un test qui pourrait identifier tous les gar\u00e7ons nouveau-n\u00e9s, permettant de les suivre tr\u00e8s t\u00f4t et de leur offrir un traitement dont on sait aujourd\u2019hui qu\u2019il n\u2019est efficace que pr\u00e9cocement r\u00e9alis\u00e9. Ce d\u00e9pistage n\u00e9onatal non effectu\u00e9 en France sera un nouveau combat pour ELA. Il permettrait d\u2019\u00e9radiquer les formes c\u00e9r\u00e9brales avanc\u00e9es pour lesquelles on ne peut toujours rien faire.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":459,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-158","page","type-page","status-publish","hentry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/158","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=158"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/158\/revisions"}],"up":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/459"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=158"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}