{"id":174,"date":"2018-01-31T11:04:41","date_gmt":"2018-01-31T10:04:41","guid":{"rendered":"http:\/\/ela-asso.be\/?page_id=174"},"modified":"2025-02-19T17:01:37","modified_gmt":"2025-02-19T16:01:37","slug":"maladie-dalexander","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/leucodystrophies\/maladie-dalexander\/","title":{"rendered":""},"content":{"rendered":"\t\t
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La maladie d\u2019Alexander<\/span> est une maladie g\u00e9n\u00e9tique rare de la famille des leucodystrophies d\u00e9my\u00e9linisantes. Son incidence dans le monde n\u2019est pas pr\u00e9cis\u00e9ment connue, mais a \u00e9t\u00e9 estim\u00e9e \u00e0 1\/2 700 000 au Japon. Cette maladie neurologique est diagnostiqu\u00e9e le plus souvent dans la petite enfance, mais des formes juv\u00e9niles et adultes existent \u00e9galement. Les sympt\u00f4mes comprennent un retard mental, l\u2019\u00e9pilepsie, une raideur musculaire, et leur progression conduit au d\u00e9c\u00e8s du patient. Elle est caract\u00e9ris\u00e9e par une d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence de la substance blanche et la formation de fibres de Rosenthal.<\/strong><\/p>

1. La mutation g\u00e9n\u00e9tique<\/h3>

La maladie d\u2019Alexander est caus\u00e9e par des mutations dominantes du\u00a0g\u00e8ne\u00a0GFAP<\/em><\/strong>\u00a0qui est situ\u00e9 sur le chromosome 17 (en 17q21). Ce g\u00e8ne permet la fabrication de la prot\u00e9ine acide fibrillaire gliale (GFAP). Ces prot\u00e9ines fibrillaires s\u2019assemblent pour former des filaments interm\u00e9diaires dans les astrocytes du syst\u00e8me nerveux central.<\/p>

En clair, c\u2019est quoi un filament interm\u00e9diaire et leur r\u00f4le dans les astrocytes.<\/strong><\/p>

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Les astrocytes<\/strong>\u00a0sont des cellules du cerveau qui ressemblent \u00e0 des astres (d\u2019o\u00f9 leur nom\u00a0: \u00ab\u00a0astro\u00a0\u00bb, et \u00ab\u00a0cyte\u00a0\u00bb pour cellule). Elles ressemblent \u00e0 des \u00e9toiles qui auraient des rayons. Ces faisceaux sont comme les bras de la cellule. Ces extensions sont n\u00e9cessaires \u00e0 la fonction de la cellule, qui doit \u00e9changer des informations avec beaucoup d\u2019autres cellules de son environnement\u00a0: la substance blanche.<\/p>

Le cytosquelette [1], c\u2019est le squelette de la cellule\u00a0; c\u2019est ce qui permet \u00e0 la cellule d\u2019avoir une certaine forme.<\/p>

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Les filaments interm\u00e9diaires<\/strong>\u00a0\u00a0sont des constituants du cytosquelette. Ils maintiennent l\u2019architecture de la cellule. Les filaments interm\u00e9diaires de type III sont\u00a0compos\u00e9s de GFAP<\/strong>\u00a0dans les astrocytes et d\u2019autres cellules gliales. Ces nanofilaments s\u2019assemblent spontan\u00e9ment et ne n\u00e9cessitent ni prot\u00e9ine chaperonne, ni source \u00e9nerg\u00e9tique. Comme un assemblage de lego.<\/p>

\"\"<\/p>

Les mutations de\u00a0GFAP<\/em>\u00a0sont dominantes, c\u2019est-\u00e0-dire qu\u2019une seule copie mut\u00e9e du g\u00e8ne entraine la maladie. Dans la grande majorit\u00e9 des cas, la mutation est sporadique, ce qui signifie qu\u2019elle n\u2019est pas h\u00e9rit\u00e9e des parents, et elle apparait pour des raisons inconnues. D\u00e9j\u00e0 plus d\u2019une centaine de variants pathog\u00e8nes ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9s.<\/p>

Les mutations de\u00a0GFAP<\/em>, qui se retrouvent chez 90% des patients, sont des mutations \u00ab\u00a0faux sens\u00a0\u00bb. Les mutations faux sens sont des mutations ponctuelles dans lesquelles une lettre du g\u00e8ne est chang\u00e9e (un nucl\u00e9otide), modifiant l\u2019assemblage en cours de la chaine qui forme la prot\u00e9ine. Le r\u00e9sultat est une prot\u00e9ine modifi\u00e9e, et dans la maladie d\u2019Alexander, cette prot\u00e9ine gagne en activit\u00e9. On parle de gain de fonction.<\/p>

2. Le m\u00e9canisme simplifi\u00e9 conduisant \u00e0 la maladie<\/h3>

Il est aujourd\u2019hui clair que la maladie d\u2019Alexander est une maladie des astrocytes. Dans les astrocytes des patients atteints de la maladie d\u2019Alexander, la pr\u00e9sence de GFAP mut\u00e9e, et une accumulation excessive de GFAP (mut\u00e9e et non mut\u00e9e), sont li\u00e9es \u00e0 l\u2019activation de plusieurs voies de stress cellulaire. L\u2019hyper-activation des astrocytes pourrait \u00eatre toxique et le principal contributeur de la pathogen\u00e8se. Les astrocytes sont essentiels au d\u00e9veloppement et au fonctionnement du cerveau, mais jusqu\u2019\u00e0 r\u00e9cemment, ces cellules neurales \u00e9taient largement ignor\u00e9es. Le r\u00f4le crucial des astrocytes dans le cerveau commence maintenant \u00e0 \u00eatre reconnu.<\/p>

Les fibres de Rosenthal<\/h3>

Les fibres de Rosenthal sont compos\u00e9es des prot\u00e9ines de filament interm\u00e9diaire agglom\u00e9r\u00e9es, principalement de la GFAP. Elles se forment dans les processus astrocytaires (les bras des astrocytes), et apparaissent comme des d\u00e9p\u00f4ts dans la cellule. Ces agr\u00e9gats sont parfois retrouv\u00e9s dans d\u2019autres types de maladies, mais pas avec l\u2019abondance, ou la distribution particuli\u00e8re dans le cerveau, qui sont observ\u00e9es dans la maladie d\u2019Alexander. Les inclusions de fibres de Rosenthal sont visibles sur des colorations du cerveau. Elles ressemblent \u00e0 des faisceaux \u00e9pais, allong\u00e9s, semblables \u00e0 des vers ou en forme de tire-bouchon, mesurant environ 10 \u00e0 40 microm\u00e8tres de diam\u00e8tre sur 100 microm\u00e8tres de longueur.<\/p>

Aujourd\u2019hui, ce qui d\u00e9clenche la formation des fibres de Rosenthal n\u2019est pas clair, et il n\u2019est pas \u00e9tabli que ces fibres soient protectrices ou toxiques. Des recherches suppl\u00e9mentaires sont n\u00e9cessaires pour comprendre le r\u00f4le sp\u00e9cifique de GFAP et les m\u00e9canismes responsables de la maladie.<\/p>

3. L\u2019expression clinique<\/h3>

La maladie d\u2019Alexander a \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9e en 1949 par le docteur Stewart Alexander, pathologiste australien, qui le premier d\u00e9crivit un cas infantile pr\u00e9sentant des fibres de Rosenthal et une perte de my\u00e9line. C\u2019est une leucodystrophie neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rative, ce qui signifie que, en parall\u00e8le de la perte de substance blanche, les neurones perdent continuellement leur structure et leur fonctionnalit\u00e9 au fil du temps.<\/p>

Les sympt\u00f4mes de la maladie d\u2019Alexander peuvent varier. Ils d\u00e9pendent largement de l\u2019\u00e2ge d\u2019apparition de la maladie mais peuvent inclure\u00a0: des spasmes, des troubles d\u2019apprentissage, des probl\u00e8mes d\u2019alimentation, une taille de t\u00eate et de cerveau accrue, une hydroc\u00e9phalie (pr\u00e9sence de liquide dans le cerveau), un retard de d\u00e9veloppement et de croissance, des crises \u00e9pileptiques, une mobilit\u00e9 r\u00e9duite, des probl\u00e8mes d\u2019\u00e9locution, de r\u00e9gression mentale, des difficult\u00e9s \u00e0 avaler, une incapacit\u00e9 \u00e0 tousser, des troubles du sommeil.<\/p>

La maladie d\u2019Alexander chez le petit enfant<\/h3>

Dans 80% des cas, la maladie d\u2019Alexander se manifeste avant l\u2019\u00e2ge de 3 ans. Les petits patients d\u00e9veloppent une hypertrophie du cerveau et de la t\u00eate (c\u2019est-\u00e0-dire une augmentation de volume), des convulsions, une raideur des bras et \/ ou des jambes, une d\u00e9ficience intellectuelle et un retard de d\u00e9veloppement.<\/p>

Dans de rares cas, une forme n\u00e9onatale de maladie d\u2019Alexander survient au cours du premier mois de vie et est associ\u00e9e \u00e0 une d\u00e9ficience intellectuelle s\u00e9v\u00e8re et \u00e0 un retard de d\u00e9veloppement, \u00e0 une accumulation de liquide c\u00e9phalo-rachidien dans le cerveau (hydroc\u00e9phalie) et \u00e0 des convulsions.<\/p>

La maladie d\u2019Alexander chez l\u2019enfant plus \u00e2g\u00e9<\/h3>

Quatorze pour cent des patients d\u00e9veloppent les premiers sympt\u00f4mes entre 3 et 12 ans. Pour ces formes juv\u00e9niles les sympt\u00f4mes comprennent g\u00e9n\u00e9ralement une mauvaise coordination (ataxie), des difficult\u00e9s \u00e0 avaler, des probl\u00e8mes d\u2019\u00e9locution, des crises d\u2019\u00e9pilepsie<\/p>

La forme adulte de la maladie d\u2019Alexander<\/h3>

Chez les patients atteints par la forme adulte de la maladie d\u2019Alexander (6% des cas), les sympt\u00f4mes neurologiques et le pronostic sont variables. Les sympt\u00f4mes ne sont pas sp\u00e9cifiques et comprennent, comme pour les formes juv\u00e9niles, une mauvaise coordination (ataxie), des difficult\u00e9s de d\u00e9glutition, des anomalies de la parole, et des convulsions.<\/p>

En r\u00e8gle g\u00e9n\u00e9rale, la maladie d\u2019Alexander est moins grave lorsqu\u2019elle se d\u00e9veloppe \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte. La taille de la t\u00eate et la capacit\u00e9 mentale peuvent \u00eatre compl\u00e8tement normales \u00e0 ce stade, mais un lent d\u00e9clin mental est possible.<\/p>

Maladie d\u2019Alexander chez les personnes \u00e2g\u00e9es (65 ans et plus)<\/h3>

Il est extr\u00eamement rare que la maladie d\u2019Alexander se d\u00e9veloppe aussi tardivement. Si tel est le cas, les sympt\u00f4mes sont souvent confondus avec ceux d\u2019une scl\u00e9rose en plaques ou ceux d\u2019une tumeur au cerveau. La gravit\u00e9 de la maladie est alors souvent si mod\u00e9r\u00e9e, que la maladie d\u2019Alexander est diagnostiqu\u00e9e apr\u00e8s le d\u00e9c\u00e8s, lorsqu\u2019une autopsie r\u00e9v\u00e8le des d\u00e9p\u00f4ts de prot\u00e9ines inhabituels dans le cerveau.<\/p>

Classification symptomatique<\/h3>

Des syst\u00e8mes de classification plus r\u00e9cents ont \u00e9t\u00e9 propos\u00e9s qui reposent davantage sur l\u2019emplacement des l\u00e9sions dans le cerveau et la moelle \u00e9pini\u00e8re et, par cons\u00e9quent, sur les types de sympt\u00f4mes.<\/p>

Les patients de type I ont une pr\u00e9dominance frontale des l\u00e9sions, tous sont pr\u00e9coces et ont une \u00e9volution plus agressive de la maladie. En r\u00e8gle g\u00e9n\u00e9rale, les patients de type I pr\u00e9sentent divers retards de d\u00e9veloppement, affectant \u00e0 la fois les capacit\u00e9s cognitives et motrices (telles que le langage ou la marche), suivis d\u2019une perte de jalons, d\u2019une augmentation anormale de la taille de la t\u00eate et souvent de convulsions.<\/p>

Les patients de type II ont une pr\u00e9dominance du cerveau post\u00e9rieur, avec des apparitions tout au long de la vie, et une progression plus lente de la maladie. Les patients de type II \u00e9prouvent plus de probl\u00e8mes de marche. De nombreux patients ont des probl\u00e8mes de vomissements excessifs, de difficult\u00e9 \u00e0 avaler et \u00e0 parler<\/p>

Les patients de type I pr\u00e9dominent dans la litt\u00e9rature, mais cela refl\u00e8te probablement un biais de v\u00e9rification, car les patients adultes en particulier sont souvent mal diagnostiqu\u00e9s avec d\u2019autres conditions, telles que la maladie de Parkinson ou la scl\u00e9rose en plaques.<\/p>

4. Le diagnostic de la maladie<\/h3>

Bien qu\u2019il existe des sympt\u00f4mes et des \u00e9l\u00e9ments cliniques pouvant orienter vers une maladie d\u2019Alexander, le diagnostic ne peut \u00eatre valid\u00e9 que par des tests g\u00e9n\u00e9tiques. Les personnes pr\u00e9sentant des sympt\u00f4mes sont r\u00e9f\u00e9r\u00e9es \u00e0 un sp\u00e9cialiste de la g\u00e9n\u00e9tique et du m\u00e9tabolisme qui peut s\u2019assurer qu\u2019un diagnostic correct est pos\u00e9.<\/p>

5. Le conseil g\u00e9n\u00e9tique<\/h3>

A ce jour, plus de 100 mutations g\u00e9n\u00e9tiques diff\u00e9rentes ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es. Dans la plupart des cas, la mutation g\u00e9n\u00e9tique \u00e0 l\u2019origine de ce trouble est spontan\u00e9e, ce qui signifie qu\u2019il ne s\u2019agit pas d\u2019une mutation transmise par l\u2019un ou l\u2019autre des parents. Par cons\u00e9quent, il est peu probable que d\u2019autres enfants des m\u00eames parents aient la maladie d\u2019Alexander. Il est peu probable que les fr\u00e8res et les s\u0153urs d\u2019enfants atteints de la maladie d\u2019Alexander soient eux aussi atteints de la maladie. Seuls quelques cas familiaux ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s. Il est important de parler avec un g\u00e9n\u00e9ticien ou un expert de la maladie d\u2019Alexander pour discuter de la probabilit\u00e9 que la maladie soit transmise g\u00e9n\u00e9tiquement \u00e0 d\u2019autres membres de la famille.<\/p>

6. Les traitements<\/h3>

A ce jour, il n\u2019existe pas de traitement d\u00e9finitif de la maladie d\u2019Alexander. Cependant, quelle que soit la forme diagnostiqu\u00e9e, il est important de mettre rapidement en place des soins m\u00e9dicaux complets. Gr\u00e2ce \u00e0 des soins m\u00e9dicaux proactifs et complets, les patients peuvent \u00e9viter des souffrances et des complications inutiles, et avoir la meilleure qualit\u00e9 de vie possible.<\/p>

Une attention particuli\u00e8re doit \u00eatre port\u00e9e\u00a0:
\u2022\u00a0Aux soins g\u00e9n\u00e9raux
\u2022 Ergoth\u00e9rapie et physioth\u00e9rapie
\u2022 Nutrition
\u2022 Orthophonie
\u2022 Antibiotiques pour toute infection d\u00e9velopp\u00e9e
\u2022 M\u00e9dicaments anti\u00e9pileptiques pour contr\u00f4ler les crises<\/p>

La recherche<\/h3>

Avec l\u2019absence d\u2019un traitement d\u00e9finitif, la recherche continue. Elle est doit encore mieux comprendre la maladie afin d\u2019envisager des traitements.<\/p>

\u2022 Oligonucl\u00e9otides antisens<\/h4>

Pour traiter la maladie d\u2019Alexander, les chercheurs r\u00e9fl\u00e9chissent \u00e0 l\u2019utilisation d\u2019oligonucl\u00e9otides antisens (ASO), une technologie permettant de supprimer l\u2019expression d\u2019un g\u00e8ne en particulier. Ces traitements sont en cours de d\u00e9veloppement dans plusieurs maladies, et un premier ASO a \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9 en Europe et aux Etats-Unis pour le traitement de l\u2019amyotrophie spinale, une maladie rare neuromusculaire.<\/p>

Pour la maladie d\u2019Alexander, un traitement par ASO est d\u00e9j\u00e0 \u00e0 l\u2019\u00e9tude chez l\u2019animal, et les premiers r\u00e9sultats sont encourageants. Une seule injection d\u2019ASO dans le ventricule c\u00e9r\u00e9bral agit en quelques semaines. Les fibres de Rosenthal disparaissent et plusieurs marqueurs reviennent \u00e0 des niveaux proches de la normale. Ces r\u00e9sultats ont suscit\u00e9 un int\u00e9r\u00eat important dans la communaut\u00e9 clinique et pourraient conduire \u00e0 un essai clinique formel mais il reste encore beaucoup \u00e0 faire, notamment \u00e9valuer la capacit\u00e9 des ASO \u00e0 produire des am\u00e9liorations des ph\u00e9notypes moteurs et comportementaux.<\/p>

\u2022 EJP Alexander<\/h4>

Dans le cadre de sa mission de soutien \u00e0 la recherche contre les leucodystrophies, ELA international participe \u00e0 un Programme Conjoint Europ\u00e9en pour les maladies rares (EJP Maladies Rares) portant sur la maladie d\u2019Alexander. L\u2019objectif de ce projet de 3 ans, est de mieux comprendre le processus de d\u00e9clenchement et de d\u00e9veloppement de la maladie. Il est conduit par le professeur Elly Hol de l\u2019universit\u00e9 d\u2019Utrecht aux Pays Bas et associe 7 \u00e9quipes de recherche de 6 pays diff\u00e9rents (Su\u00e8de, R\u00e9publique Tch\u00e8que, Isra\u00ebl, Espagne, Luxembourg, Nouvelle Z\u00e9lande). La synergie des expertises et des connaissances, et la valorisation des ressources au-del\u00e0 des fronti\u00e8res font la force de ces programmes europ\u00e9ens auxquels ELA s\u2019associe.<\/p>

Conclusions<\/h3>

De nombreuses zones d\u2019ombre existent encore autour de la maladie d\u2019Alexander tant du point de vue de la compr\u00e9hension des m\u00e9canismes de la maladie, que de la recherche de traitements. Seuls 500 cas ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits dans le monde ce qui en fait une maladie extr\u00eamement rare et complique la recherche. Aujourd\u2019hui les m\u00e9decins s\u2019attachent \u00e0 mieux prendre en charge ces patients par des soins m\u00e9dicaux proactifs et globaux, et \u00e0 offrir la meilleure qualit\u00e9 de vie possible pour ces patients. La recherche continue, avec le soutien d\u2019ELA, pour esp\u00e9rer demain des solutions.<\/p>

[1]<\/strong><\/em>\u00a0Cytosquelette\u00a0: ensemble organis\u00e9 des polym\u00e8res biologiques d\u2019une cellule qui lui conf\u00e8rent l\u2019essentiel de ses propri\u00e9t\u00e9s m\u00e9caniques.<\/em><\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":459,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-174","page","type-page","status-publish","hentry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/174","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=174"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/174\/revisions"}],"up":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/459"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=174"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}