{"id":176,"date":"2018-01-31T11:04:51","date_gmt":"2018-01-31T10:04:51","guid":{"rendered":"http:\/\/ela-asso.be\/?page_id=176"},"modified":"2025-02-19T17:02:03","modified_gmt":"2025-02-19T16:02:03","slug":"maladie-mlc","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/leucodystrophies\/maladie-mlc\/","title":{"rendered":""},"content":{"rendered":"\t\t
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Article revu par le Pr. Raul Estevez<\/em><\/p>

La leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux<\/span> (ou MLC pour Megalencephalic Leukoencephalopathy with subcortical Cysts en anglais) fait partie de la famille des leucodystrophies. C\u2019est une maladie g\u00e9n\u00e9tique extr\u00eamement rare. Sa fr\u00e9quence est inf\u00e9rieure \u00e0 1 pour 1\u00a0000\u00a0000 naissances, mais la maladie est plus fr\u00e9quente dans certaines populations \u00e0 forte consanguinit\u00e9. C\u2019est une maladie orpheline, c\u2019est-\u00e0-dire qu\u2019il n\u2019existe pas aujourd\u2019hui de traitement.<\/p>

La leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux apparait essentiellement avant l\u2019\u00e2ge de trois ans et entraine un dysfonctionnement neurologique s\u00e9v\u00e8re affectant la motricit\u00e9 et les fonctions cognitives, et qui peut conduire au d\u00e9c\u00e8s. La maladie se caract\u00e9rise par une macroc\u00e9phalie[1]\u00a0infantile, souvent associ\u00e9e \u00e0 des signes neurologiques d\u2019abord l\u00e9gers (tel qu\u2019un retard moteur l\u00e9ger), qui s\u2019aggravent avec le temps, conduisant \u00e0 des troubles de la marche, des chutes, une ataxie[2], une spasticit\u00e9[3], des convulsions progressives et un d\u00e9clin cognitif.<\/p>

[1]\u00a0Macroc\u00e9phalie\u00a0: augmentation anormale du volume de la t\u00eate.
[2]\u00a0Ataxie\u00a0: trouble de la coordination fine des mouvements volontaires
[3]\u00a0Spasticit\u00e9\u00a0: activation involontaire intermittente ou soutenue des muscles qui se manifeste par une raideur musculaire.<\/p>

La mutation g\u00e9n\u00e9tique<\/h2>

Les g\u00e8nes dont une mutation est responsable de la Leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux sont le\u00a0g\u00e8ne<\/strong>\u00a0MLC1<\/em><\/strong>\u00a0qui est situ\u00e9 sur le chromosome 22 (en 22q13.33) et le g\u00e8ne\u00a0MLC2<\/em><\/strong>\u00a0sur le chromosome 11 (en 11q24.2). Les mutations du g\u00e8ne\u00a0MLC1<\/em>\u00a0sont r\u00e9cessives et sont pr\u00e9sentes chez 75% des patients. Les mutations du g\u00e8ne\u00a0MLC2<\/em>\u00a0sont, elles, r\u00e9cessives ou dominantes et repr\u00e9sentent 20% des cas. Plus de 20 mutations diff\u00e9rentes ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es pour ce deuxi\u00e8me g\u00e8ne et chez ces patients, les m\u00e9decins distinguent deux formes, dites 2A et 2B. Dans la forme MLC2B, on observe que les signes et les sympt\u00f4mes s\u2019am\u00e9liorent avec le temps, mais les raisons de cette am\u00e9lioration ne sont aujourd\u2019hui pas encore comprises.<\/p>

Le g\u00e8ne\u00a0MLC1<\/em>\u00a0code pour une prot\u00e9ine membranaire du m\u00eame nom, qui ressemble \u00e0 un canal ionique[1], mais dont la fonction exacte n\u2019est pas encore \u00e9tablie.\u00a0MLC2<\/em>, aussi appel\u00e9\u00a0HEPACAM<\/em>, code pour une mol\u00e9cule d\u2019adh\u00e9sion appel\u00e9e GlialCAM. GlialCAM est une prot\u00e9ine mieux connue que MLC1. Elle r\u00e9gule la localisation du canal chlorure ClC-2 auquel elle est associ\u00e9e, la localisation de la connexine 43, et le maintien au niveau des jonctions entre les cellules.<\/p>

[1]\u00a0Canal ionique\u00a0: structure de la cellule qui permet l\u2019entr\u00e9e et la sortie des ions. Le calcium, le potassium ou le sodium par exemple, entrent et sortent des cellules via ce type de canaux.<\/p>

Ensemble, les prot\u00e9ines MLC1 et GlialCAM forment un complexe dont la fonction est encore inconnue, mais qui est principalement fabriqu\u00e9 dans les cellules de la substance blanche qui entourent les vaisseaux sanguins, les astrocytes.<\/p>

Les sympt\u00f4mes de la maladie<\/h3>

La leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux se caract\u00e9rise par des d\u00e9ficits moteurs et cognitifs progressifs. C\u2019est une maladie h\u00e9r\u00e9ditaire infantile caract\u00e9ris\u00e9e par une macroc\u00e9phalie pr\u00e9coce.<\/p>

Cliniquement, les patients pr\u00e9sentent des d\u00e9t\u00e9riorations des fonctions motrices avec une ataxie et de la spasticit\u00e9, des crises d\u2019\u00e9pilepsie et un d\u00e9clin mental. Contrairement \u00e0 d\u2019autres leucodystrophies, la leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux progresse tr\u00e8s lentement, mais un traumatisme cr\u00e2nien mineur et des infections communes peuvent exacerber la condition clinique des patients.<\/p>

De nombreux facteurs semblent impliquer dans la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de la maladie. En effet, des fr\u00e8res et s\u0153urs ayant la m\u00eame mutation peuvent pr\u00e9senter diff\u00e9rents ph\u00e9notypes, c\u2019est-\u00e0-dire exprimer la maladie diff\u00e9remment. On voit ainsi des patients ayant un tableau clinique semblable aux autres au d\u00e9part, montrer ensuite une am\u00e9lioration voire m\u00eame une normalisation des IRM ult\u00e9rieures. Cette \u00e9volution de la maladie correspond au ph\u00e9notype appel\u00e9 MLC2B. Ces patients peuvent eux aussi pr\u00e9senter des ph\u00e9notypes diff\u00e9rents, d\u2019une forme transitoire b\u00e9nigne de leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux, \u00e0 une forme avec macroc\u00e9phalie et retard mentale, avec ou sans autisme.<\/p>

Le diagnostic de la maladie<\/h3>

Lorsqu\u2019elle est suspect\u00e9e, c\u2019est l\u2019imagerie par r\u00e9sonance magn\u00e9tique (IRM) qui est utilis\u00e9e pour diagnostiquer la maladie chez l\u2019enfant. Des anomalies diffuses de la substance blanche du cerveau avec un \u0153d\u00e8me l\u00e9ger sont visibles, ainsi que des kystes sous-corticaux dans les r\u00e9gions fronto-pari\u00e9tales et temporales ant\u00e9rieures.<\/p>

Sur l\u2019IRM c\u00e9r\u00e9brale, le gonflement de la mati\u00e8re blanche c\u00e9r\u00e9brale avec la pr\u00e9sence de kystes sous-corticaux et de vacuoles de my\u00e9line, principalement dans les r\u00e9gions temporales ant\u00e9rieures, sont indicateurs d\u2019une leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux. Le diagnostic peut souvent \u00eatre confirm\u00e9 par des tests g\u00e9n\u00e9tiques sur un \u00e9chantillon de sang. Mais ces tests peuvent aussi ne pas \u00eatre concluants car d\u2019autres g\u00e8nes qui n\u2019ont pas \u00e9t\u00e9 associ\u00e9s \u00e0 la maladie sont probablement impliqu\u00e9s.<\/p>

Conseil g\u00e9n\u00e9tique<\/h3>

Dans la majorit\u00e9 des cas, cette maladie g\u00e9n\u00e9tique se transmet sur le mode autosomique r\u00e9cessif, c\u2019est-\u00e0-dire que les deux parents sont porteurs d\u2019une mutation. La pr\u00e9sence de deux copies mut\u00e9es du g\u00e8ne est n\u00e9cessaire pour que la maladie se manifeste sous les formes MLC1 et MLC2A. Pour les formes MLC2B, contrairement aux deux autres formes, la transmission de la maladie est dominante. Un conseiller en g\u00e9n\u00e9tique peut \u00eatre consult\u00e9 pour d\u00e9terminer les risques de transmission aux enfants. Pour les formes \u00e0 transmission r\u00e9cessive, chaque grossesse porte un risque de 25 % que l\u2019enfant soit affect\u00e9, et 75% de chances que l\u2019enfant ne soit pas affect\u00e9.<\/p>

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Le m\u00e9canisme simplifi\u00e9 conduisant \u00e0 la maladie<\/strong><\/h3>

La leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux est une maladie des astrocytes.<\/p>

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L\u2019astrocyte<\/strong>\u00a0: un acteur \u00e9toil\u00e9 de la substance blanche<\/p>

Les astrocytes, en forme d\u2019astres, sont les cellules les plus nombreuses dans le syst\u00e8me nerveux central. Grace \u00e0 leurs extensions, elles forment un r\u00e9seau complexe de cellules. Les astrocytes y sont connect\u00e9s entre eux, et avec les cellules des vaisseaux sanguins (\u00e0 la barri\u00e8re h\u00e9matoenc\u00e9phalique). Les cellules \u00e9changent des ions, des petites mol\u00e9cules et des m\u00e9tabolites via des jonctions serr\u00e9es. Les jonctions serr\u00e9es permettent une action coordonn\u00e9e de tous les acteurs du r\u00e9seau qui agissent alors d\u2019une seule voix.<\/p>

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L\u2019eau et les ions\u00a0: maintenir l\u2019\u00e9quilibre ou y r\u00e9sister<\/strong><\/p>

Quand on met du sel dans un bocal d\u2019eau, le sel va se disperser jusqu\u2019\u00e0 ce que les mol\u00e9cules de sel soient r\u00e9parties de fa\u00e7on homog\u00e8ne dans l\u2019eau, c\u2019est-\u00e0-dire atteindre un \u00e9tat d\u2019\u00e9quilibre. Sur le m\u00eame principe, quand des mol\u00e9cules de sel sont dans de l\u2019eau, si on rajoute de l\u2019eau, elle va se disperser pour obtenir un \u00e9quilibre dans la r\u00e9partition du sel et de l\u2019eau.<\/p>

Ce principe physico-chimique tr\u00e8s important se retrouve dans nos cellules et dans notre organisme. Chaque cellule, comme une bulle, contient de l\u2019eau et des mol\u00e9cules (comme des ions, des sels) \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur, et est entour\u00e9e d\u2019eau et de mol\u00e9cules \u00e0 l\u2019ext\u00e9rieur.<\/p>

La membrane des cellules contr\u00f4le le passage des mol\u00e9cules, soit naturellement, soit par des \u00ab\u00a0transporteurs\u00a0\u00bb ou des \u00ab\u00a0canaux\u00a0\u00bb.<\/p>

Un canal ionique<\/strong>\u00a0est une porte, avec un vigile, qui v\u00e9rifie l\u2019identit\u00e9 du passager et choisit de le laisser passer ou non.<\/p>

Le complexe form\u00e9 par les prot\u00e9ines MLC1 et GlialCAM au niveau des astrocytes pourrait modifier les propri\u00e9t\u00e9s fonctionnelles de certains canaux responsables du passage d\u2019ions et autres mol\u00e9cules, notamment \u00e0 travers la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique, la fronti\u00e8re entre le cerveau et le sang. La d\u00e9r\u00e9gulation des canaux pourrait expliquer la formation des v\u00e9sicules, visibles sous forme de kystes \u00e0 l\u2019IRM, et classe la leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux parmi les leucodystrophies dites cavitaires.<\/p>

Le fait que les patients ayant une leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux puissent pr\u00e9senter une \u00e9pilepsie n\u2019est pas classique pour les leucodystrophies, en revanche c\u2019est typique des maladies provoqu\u00e9es par les mutations des prot\u00e9ines des canaux ioniques. MLC1 pourrait \u00eatre un capteur d\u2019ions ou une t\u00e9traspanine impliqu\u00e9e dans la r\u00e9gulation de l\u2019activit\u00e9 de diff\u00e9rentes prot\u00e9ines par des modifications de la transduction des signaux. Il est envisag\u00e9 par les experts que de la dynamique intracellulaire du calcium soit d\u00e9fectueuse chez les patients et que cela contribue \u00e0 la pathog\u00e9n\u00e8se.<\/p>

La prise en charge de la maladie au quotidien<\/h3>

Actuellement, le traitement de la leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux est un traitement symptomatique de soutien. La prise en charge repose sur la physioth\u00e9rapie, la stimulation psychomotrice et le traitement des crises. Il est toujours possible d\u2019offrir une solution de confort et l\u2019ensemble des acteurs de la prise en charge, le corps m\u00e9dical et les proches, doit travailler conjointement pour identifier les obstacles et proposer des solutions.<\/p>

La recherche de traitements<\/h3>

\u00c0 ce jour, aucune th\u00e9rapie d\u00e9finitive n\u2019existe pour la leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux. Un manque de compr\u00e9hension approfondie des m\u00e9canismes mol\u00e9culaires de la maladie freine le d\u00e9veloppement th\u00e9rapeutique pour cette leucodystrophie.<\/p>

Les deux prot\u00e9ines principales impliqu\u00e9es dans la maladie sont connues, mais la fonction du complexe MLC1\/ GlialCAM et les m\u00e9canismes pathologiques associ\u00e9s sont encore inconnus. Il a \u00e9t\u00e9 \u00e9mis l\u2019hypoth\u00e8se que, dans la leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux, le r\u00f4le des cellules gliales dans l\u2019hom\u00e9ostasie des ions du cerveau est alt\u00e9r\u00e9 dans les conditions physiologiques et dans les conditions inflammatoires, expliquant la progression de la maladie lors de traumatisme cr\u00e2nien mineur ou d\u2019infections communes.<\/p>

Cependant, comme les patients ayant la forme MLC2B pr\u00e9sentent un ph\u00e9notype r\u00e9versible, il est envisag\u00e9 par les experts que le ph\u00e9notype des patients MLC1 et MLC2A pourrait \u00e9galement \u00eatre att\u00e9nu\u00e9 par la r\u00e9introduction du g\u00e8ne corrig\u00e9, m\u00eame \u00e0 des stades ult\u00e9rieurs. Des travaux pr\u00e9cliniques soutenus par ELA sont en cours pour \u00e9valuer la faisabilit\u00e9 d\u2019une th\u00e9rapie g\u00e9nique. La recherche d\u2019un traitement pour la leucoenc\u00e9phalopathie m\u00e9galenc\u00e9phalique avec kystes sous-corticaux continue d\u2019avancer mais le chemin est encore long.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":459,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-176","page","type-page","status-publish","hentry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/176","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=176"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/176\/revisions"}],"up":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/459"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=176"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}