{"id":178,"date":"2018-01-31T11:05:26","date_gmt":"2018-01-31T10:05:26","guid":{"rendered":"http:\/\/ela-asso.be\/?page_id=178"},"modified":"2025-02-19T17:02:15","modified_gmt":"2025-02-19T16:02:15","slug":"mld","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/leucodystrophies\/mld\/","title":{"rendered":""},"content":{"rendered":"\t\t
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Mieux comprendre la leucodystrophie m\u00e9tachromatique<\/span><\/h3>

La leucodystrophie m\u00e9tachromatique (ou MLD pour Metachromatic LeukoDystrophy) fait partie de la famille des leucodystrophies lysosomales. C\u2019est une maladie g\u00e9n\u00e9tique autosomale r\u00e9cessive rare. Sa fr\u00e9quence est de 1 pour 45 000 naissances. Elle peut d\u00e9buter d\u00e8s l\u2019enfance, \u00e0 l\u2019adolescence ou \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte et entraine un dysfonctionnement neurologique s\u00e9v\u00e8re affectant la motricit\u00e9 et les fonctions cognitives pouvant conduire au d\u00e9c\u00e8s.<\/p>

Le g\u00e8ne dont la mutation est responsable de la leucodystrophie m\u00e9tachromatique est le g\u00e8ne\u00a0ARSA<\/em>\u00a0qui est situ\u00e9 sur le chromosome 22 (en 22q13.31). Ce g\u00e8ne code pour l\u2019arylsulfatase A, une enzyme situ\u00e9e dans le lysosome des cellules. Cette enzyme est responsable de la d\u00e9gradation des sulfatides, composant lipidique important de la my\u00e9line du cerveau et des nerfs p\u00e9riph\u00e9riques mais aussi des neurones du cerveau. A ce jour, plus de 160 mutations du g\u00e8ne\u00a0ARSA<\/em>\u00a0ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es (167 sur HGMD).<\/p>

Alternativement, un tr\u00e8s faible nombre de patients portent une mutation sur le g\u00e8ne\u00a0PSAP<\/em>\u00a0de la Saposine B, un co-activateur de l\u2019enzyme ARSA.<\/p>

Les mutations
<\/strong>Les patients atteints de leucodystrophie m\u00e9tachromatique sont class\u00e9s en deux grands groupes en fonction de la mutation dont ils sont porteurs\u00a0: Les\u00a0all\u00e8les \u00ab\u00a0O\u00a0\u00bb<\/strong>\u00a0sont associ\u00e9s \u00e0 une activit\u00e9 enzymatique extr\u00eamement faible tandis que les\u00a0all\u00e8les \u00ab\u00a0R\u00a0\u00bb<\/strong>\u00a0sont associ\u00e9s \u00e0 une activit\u00e9 enzymatique r\u00e9siduelle.\u00a0Les porteurs d\u2019un all\u00e8le \u00ab\u00a0O\u00a0\u00bb et d\u2019un all\u00e8le \u00ab\u00a0R\u00a0\u00bb repr\u00e9sentent 50% des patients caucasiens. Les autres mutations sont uniques ou beaucoup plus rares.<\/p>

Il existe une certaine corr\u00e9lation entre le g\u00e9notype des patients et l\u2019apparition des sympt\u00f4mes.
\u2022 Lorsque les patients poss\u00e8dent \u00e0 la fois un all\u00e8le \u00ab\u00a0O\u00a0\u00bb et un all\u00e8le \u00ab\u00a0R\u00a0\u00bb, ils font le plus souvent partie du groupe des formes juv\u00e9niles.
\u2022\u00a0Les patients homozygotes pour l\u2019all\u00e8le \u00ab\u00a0O\u00a0\u00bb (qui ont deux copies de type \u00ab\u00a0O\u00a0\u00bb), ayant un niveau d\u2019activit\u00e9 enzymatique ARSA tr\u00e8s faible, sont retrouv\u00e9s le plus souvent dans le groupe des patients pr\u00e9sentant une forme infantile tardive.
\u2022 Ceux ayant deux all\u00e8les \u00ab\u00a0R\u00a0\u00bb sont retrouv\u00e9s dans le groupe des formes adultes.<\/p>

Donc plus l\u2019enzyme reste \u00ab\u00a0active\u00a0\u00bb, plus la maladie se d\u00e9veloppe tardivement.<\/p>

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La leucodystrophie m\u00e9tachromatique\u00a0: du g\u00e8ne aux sympt\u00f4mes.<\/em><\/strong>\u00a0En fonction des g\u00e8nes (all\u00e8les \u00ab\u00a0O\u00a0\u00bb et \u00ab\u00a0R\u00a0\u00bb), l\u2019enzyme ARSA est plus ou moins active. Moins l\u2019enzyme est active (\u00ab\u00a0O\u00a0\u00bb + \u00ab\u00a0O\u00a0\u00bb), plus les sulfatides s\u2019accumulent. Moins l\u2019enzyme est active, plus les sympt\u00f4mes apparaissent jeune et \u00e9voluent rapidement.<\/em><\/p>

Les sympt\u00f4mes de la maladie<\/h3>

La leucodystrophie m\u00e9tachromatique se caract\u00e9rise par des d\u00e9ficits moteurs et cognitifs progressifs.<\/p>

Formes infantile tardive et juv\u00e9nile pr\u00e9coce<\/h4>

Les leucodystrophies m\u00e9tachromatiques infantiles tardives et juv\u00e9niles pr\u00e9coces apparaissent avant l\u2019\u00e2ge de 6 ans. Ce sont les plus fr\u00e9quentes (60%). Elles se caract\u00e9risent par des d\u00e9ficits moteurs et cognitifs qui s\u2019aggravent tr\u00e8s rapidement et inexorablement. Le pronostic est tr\u00e8s s\u00e9v\u00e8re et une prise en charge doit \u00eatre envisag\u00e9e tr\u00e8s rapidement pour am\u00e9liorer la qualit\u00e9 de vie de l\u2019enfant.<\/p>

Forme juv\u00e9nile tardive<\/h4>

Dans les formes juv\u00e9niles tardives, qui apparaissent en moyenne entre 6 et 16 ans d\u2019\u00e2ge, les difficult\u00e9s cognitives peuvent pr\u00e9c\u00e9der les troubles moteurs. La progression de la maladie tend \u00e0 \u00eatre plus lente.<\/p>

Forme adultes<\/h4>

Les formes adultes de la maladie, d\u00e9clar\u00e9es apr\u00e8s la pubert\u00e9, s\u2019accompagnent de difficult\u00e9s cognitives et de comportements anormaux qui sont au premier plan, avec dans de rares cas, une neuropathie p\u00e9riph\u00e9rique isol\u00e9e. Dans d\u2019autres cas, les sympt\u00f4mes associent d\u00e9ficits moteurs et cognitifs comme dans une forme juv\u00e9nile tardive, mais d\u2019\u00e9volution plus lente.<\/p>

Le diagnostic de la maladie<\/h3>

La leucodystrophie m\u00e9tachromatique est \u00e9voqu\u00e9e devant le tableau clinique et un aspect \u00e9vocateur \u00e0 l\u2019IRM c\u00e9r\u00e9brale. Elle est diagnostiqu\u00e9e par la mise en \u00e9vidence d\u2019un d\u00e9ficit enzymatique de l\u2019enzyme ARSA dans les cellules sanguines et d\u2019une excr\u00e9tion anormale de sulfatides dans les urines. Ces 2 examens sont indispensables au diagnostic. Lorsque la maladie est due \u00e0 une mutation du g\u00e8ne\u00a0PSAP<\/em>, l\u2019activit\u00e9 de l\u2019enzyme ARSA mesur\u00e9e dans les cellules du sang ou les fibroblastes est normale mais une excr\u00e9tion anormale de sulfatides est observ\u00e9e dans les urines. Le diagnostic doit \u00eatre confirm\u00e9 par le s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e8ne\u00a0ARSA<\/em>\u00a0ou\u00a0PSAP<\/em>\u00a0et l\u2019identification de mutations pathog\u00e8nes du g\u00e8ne.<\/p>

Conseil g\u00e9n\u00e9tique<\/h4>

Lorsqu\u2019une mutation des 2 copies du g\u00e8ne\u00a0ARSA<\/em>\u00a0ou\u00a0PSAP<\/em>\u00a0est identifi\u00e9e chez un patient (un patient atteint pr\u00e9sente toujours une mutation sur les 2 copies du g\u00e8ne), il faut rechercher aussi la mutation d\u2019une des copies du g\u00e8ne chez les 2 parents qui sont \u00ab\u00a0h\u00e9t\u00e9rozygotes obligatoires\u00a0\u00bb*[1]. Lors d\u2019une future grossesse, le risque que l\u2019enfant \u00e0 na\u00eetre soit atteint est de 25%. Il est possible de proposer un diagnostic pr\u00e9natal fiable de la maladie. Il est \u00e9galement indispensable de d\u00e9pister les fr\u00e8res et s\u0153urs, surtout s\u2019ils sont plus jeunes. En effet, s\u2019ils sont atteints de la maladie mais encore asymptomatiques ou au tout d\u00e9but de leur maladie sans que le diagnostic ne soit encore fait, un traitement exp\u00e9rimental peut leur \u00eatre \u00e9ventuellement propos\u00e9. Chacun des fr\u00e8res et s\u0153urs d\u2019un patient atteint a 25% de risque d\u2019\u00eatre atteint, 50% de risque d\u2019\u00eatre h\u00e9t\u00e9rozygote comme leurs parents et 25% de ne pr\u00e9senter aucune mutation pathog\u00e8ne du g\u00e8ne\u00a0ARSA<\/em>\u00a0ou\u00a0PSAP<\/em>. D\u2019autres membres de la famille (fr\u00e8res et s\u0153urs des 2 parents) peuvent aussi \u00eatre h\u00e9t\u00e9rozygotes. Les personnes h\u00e9t\u00e9rozygotes ne d\u00e9veloppent jamais la maladie. Il est assez fr\u00e9quent d\u2019observer des sujets avec une baisse de l\u2019activit\u00e9 de l\u2019ARSA mais sans aucune excr\u00e9tion anormale de sulfatides. Ces sujets, dits \u00ab\u00a0pseudo-d\u00e9ficients\u00a0\u00bb ne d\u00e9veloppent aucun sympt\u00f4me.<\/p>

[1] *H\u00e9t\u00e9rozygote obligatoire\u00a0: les parents d\u2019enfants atteints de maladie \u00e0 transmission autosomique r\u00e9cessive, sont appel\u00e9s \u201ch\u00e9t\u00e9rozygotes obligatoires\u201d car ils sont obligatoirement porteurs d\u2019une mutation.<\/p>

Le m\u00e9canisme simplifi\u00e9 conduisant \u00e0 la maladie<\/h4>

L\u2019enzyme ARSA est au travail dans le lysosome. Elle transforme son substrat, le 3-O-sulfogalactosylceramide (sulfatide<\/strong>) en un autre lipide. Les sulfatides sont des composants lipidiques importants de la my\u00e9line, mais aussi des neurones.<\/p>

Le Lysosome\u00a0: l\u00e0 o\u00f9 travaille ARSA
<\/strong>Lysosome vient du pr\u00e9fixe \u201clysis\u201d (action de d\u00e9lier) et du suffixe grec \u201csome\u201d qui signifie \u201ccorps\u201d ( = soma ). Un lysosome est donc un organite cellulaire \u00ab\u00a0eucaryote\u00a0\u00bb*[2]<\/strong><\/a>\u00a0qui permet la d\u00e9gradation de mol\u00e9cules, le plus souvent de lipides. C\u2019est une petite structure sph\u00e9rique (une v\u00e9sicule) d\u00e9limit\u00e9e par une membrane lipidique situ\u00e9e dans le cytoplasme des cellules eucaryotes. La membrane contient des canaux ioniques (des pompes \u00e0 protons et d\u2019autres sp\u00e9cifiques aux ions chlorures Cl-) qui permettent l\u2019entr\u00e9e active d\u2019ions H+, afin de maintenir un pH acide (entre pH 3,5 et 5) au sein de la v\u00e9sicule lysosomale.
Le lysosome a une fonction de destruction des d\u00e9chets, o\u00f9 les mol\u00e9cules sont \u00e9limin\u00e9es par digestion, gr\u00e2ce \u00e0 des enzymes appel\u00e9es hydrolases, actives \u00e0 pH acide.
La majorit\u00e9 des maladies lysosomales sont graves, handicapantes et d\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives, conduisant souvent \u00e0 des d\u00e9c\u00e8s pr\u00e9matur\u00e9s.<\/p>

[2] \u00a0*Eucaryote\u00a0: Ensemble des organismes (\u00e0 une ou plusieurs cellules) ayant un noyau.<\/p>

Dans la leucodystrophie m\u00e9tachromatique, les sulfatides qui ne sont pas d\u00e9truits par l\u2019ARSA, s\u2019accumulent en exc\u00e8s dans les cellules de la substance blanche (oligodendrocytes, microglie) du cerveau, les neurones du cerveau et les cellules de Schwann qui fabriquent la my\u00e9line des nerfs p\u00e9riph\u00e9riques. Cette accumulation est toxique pour les cellules, conduit \u00e0 la mort cellulaire et est responsable de la d\u00e9my\u00e9linisation et d\u2019une destruction des neurones.<\/p>

En fonction de la mutation, l\u2019enzyme va \u00eatre un peu ou pas du tout fabriqu\u00e9e et donc \u00eatre peu active (r\u00e9siduel) ou pratiquement sans activit\u00e9 (\u00ab\u00a0O\u00a0\u00bb).<\/p>

Les traitements<\/h4>

\u2022 Greffe allog\u00e9nique de moelle osseuse :\u00a0Une greffe de cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques issues de la moelle osseuse d\u2019un donneur compatible peut \u00eatre propos\u00e9e aux patients atteints de formes juv\u00e9nile tardive ou adulte de la maladie. Alternativement, des cellules issues de sang de cordon ombilical peuvent \u00eatre utilis\u00e9es comme source de cellules souches pour la greffe. La greffe n\u00e9cessite 12 \u00e0 24 mois pour \u00eatre efficace ce qui ne permet pas de traiter des patients atteints de la forme infantile tardive et juv\u00e9nile pr\u00e9coce dont l\u2019\u00e9volution est tr\u00e8s rapide. Les r\u00e9sultats sont encourageants \u00e0 moyen terme chez les patients dont la maladie \u00e9volue lentement. L\u2019efficacit\u00e9 \u00e0 long terme est moins certaine.
\u2022 Th\u00e9rapie g\u00e9nique :\u00a0Une \u00e9tude clinique est en cours pour \u00e9valuer la s\u00e9curit\u00e9 et l\u2019efficacit\u00e9 d\u2019une th\u00e9rapie g\u00e9nique chez des enfants atteints de MLD \u00e0 diff\u00e9rents stades, pr\u00e9-symptomatique infantile tardif ou pr\u00e9-symptomatique juv\u00e9nile pr\u00e9coce, ou bien juv\u00e9nile pr\u00e9coce au tout d\u00e9but de leur maladie. Cet essai consiste \u00e0 pr\u00e9lever des cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques chez les patients, \u00e0 injecter le g\u00e8ne normal de l\u2019enzyme dans ces cellules en laboratoire avec un vecteur de th\u00e9rapie g\u00e9nique lentiviral, et de leur r\u00e9-infuser les cellules (apr\u00e8s un conditionnement my\u00e9loablatif comme pour une greffe allog\u00e9nique de moelle osseuse). C\u2019est la th\u00e9rapie g\u00e9nique\u00a0ex vivo<\/em>. Une premi\u00e8re \u00e9valuation a pu \u00eatre faite \u00e0 Milan sur neufs enfants ayant \u00e9t\u00e9 soumis \u00e0 une th\u00e9rapie g\u00e9nique depuis un minimum de 18 mois (Sessa et al., 2016). Ils sont tous vivants et l\u2019activit\u00e9 de l\u2019enzyme ARSA est restaur\u00e9e progressivement dans les cellules h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques circulantes et dans le liquide c\u00e9phalorachidien. Cette \u00e9tude, bien que pr\u00e9coce, est tr\u00e8s encourageante sur la s\u00e9curit\u00e9 et l\u2019efficacit\u00e9 de la th\u00e9rapie g\u00e9nique pour les enfants trait\u00e9s \u00e0 un stade asymptomatique (avant l\u2019apparition de tout signe neurologique anormal). L\u2019\u00e9valuation de l\u2019efficacit\u00e9 de cette approche sur les formes symptomatiques juv\u00e9niles pr\u00e9coces est toujours en cours. Mais d\u2019autres interrogations font jour\u00a0: l\u2019utilisation d\u2019un vecteur lentiviral permet l\u2019insertion du g\u00e8ne m\u00e9dicament dans le g\u00e9nome et comporte donc le risque de perturber le bon fonctionnement du g\u00e9nome. Les risques \u00e0 long terme, notamment de mutag\u00e9n\u00e8se canc\u00e9reuse pouvant se traduire par l\u2019apparition d\u2019une leuc\u00e9mie de cette forme de th\u00e9rapie g\u00e9nique ex vivo ne sont pas connus.
Parall\u00e8lement, une \u00e9tude clinique est men\u00e9e \u00e0 l\u2019h\u00f4pital Bic\u00eatre et consiste \u00e0 injecter le g\u00e8ne normal de l\u2019enzyme (ins\u00e9r\u00e9 dans un vecteur viral) directement dans le cerveau des patients (NCT01801709). C\u2019est la th\u00e9rapie g\u00e9nique\u00a0in vivo<\/em>. Avec cette m\u00e9thode, un pr\u00e9l\u00e8vement n\u2019est pas n\u00e9cessaire et le g\u00e8ne m\u00e9dicament entre dans les cellules c\u00e9r\u00e9brales du patient. Si elle s\u2019av\u00e8re efficace, cette technique permettrait de contourner les risques li\u00e9s \u00e0 la th\u00e9rapie g\u00e9nique\u00a0ex vivo<\/em>. En effet, le vecteur viral utilis\u00e9 permet d\u2019ins\u00e9rer le g\u00e8ne th\u00e9rapeutique dans les cellules c\u00e9r\u00e9brales mais pas dans le g\u00e9nome des cellules. Cette approche comporte aussi ses risques propres\u00a0: le risque d\u2019h\u00e9matome aux points d\u2019injection intra-c\u00e9r\u00e9brale du vecteur.
\u2022 Le remplacement enzymatique :\u00a0Une approche alternative consiste \u00e0 injecter directement la prot\u00e9ine enzymatique dans le liquide c\u00e9phalorachidien d\u2019o\u00f9 elle pourrait int\u00e9grer les cellules c\u00e9r\u00e9brales et rejoindre les lysosomes de ces cellules pour y \u00eatre active. Dans cette approche th\u00e9rapeutique, ce n\u2019est pas le g\u00e8ne mais bien l\u2019enzyme qui est inject\u00e9, ce qui permet une action rapide mais transitoire. En effet la prot\u00e9ine est \u00e9limin\u00e9e rapidement et perdue avec le temps, d\u2019o\u00f9 la n\u00e9cessit\u00e9 de faire des injections r\u00e9p\u00e9t\u00e9es. Une \u00e9tude clinique est en cours pour \u00e9valuer la s\u00e9curit\u00e9 et l\u2019efficacit\u00e9 de cette proc\u00e9dure (NCT01510028). Les injections sont faites toutes les deux semaines au moyen d\u2019un cath\u00e9ter implant\u00e9 au niveau lombaire dans l\u2019espace sous-dural autour de la moelle \u00e9pini\u00e8re o\u00f9 se trouve le liquide c\u00e9phalorachidien, pendant 38 semaines. Les premiers r\u00e9sultats ne sont pas attendus avant 2018.<\/p>

La prise en charge de la maladie au quotidien<\/h3>

Actuellement, le traitement de la MLD est un traitement symptomatique de soutien. Il est toujours possible d\u2019offrir une solution de confort et l\u2019ensemble des acteurs de la prise en charge, le corps m\u00e9dical et les proches, doit travailler conjointement pour identifier les obstacles et proposer des solutions.<\/p>

La leucodystrophie m\u00e9tachromatique reste une maladie extr\u00eamement grave, sauf dans les cas rares o\u00f9 une greffe de moelle pr\u00e9coce peut \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e \u00e0 un stade pr\u00e9coce dans les formes juv\u00e9niles tardives ou adultes. La th\u00e9rapie g\u00e9nique pourrait offrir une alternative \u00e0 long terme pour les patients atteints de leucodystrophie m\u00e9tachromatique ne pouvant recevoir une greffe de moelle. Dans ce combat contre la montre, une combinaison de traitements efficaces \u00e0 court terme (remplacement enzymatique) et \u00e0 long terme (th\u00e9rapie g\u00e9nique) pourrait \u00eatre envisag\u00e9e pour traiter m\u00eame les plus jeunes enfants d\u00e9veloppant la maladie. Dans tous les cas, cependant, ces traitements n\u2019ont une chance d\u2019\u00eatre efficace qu\u2019au tout d\u00e9but de la maladie ou mieux quand les patients sont encore asymptomatiques.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":459,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-178","page","type-page","status-publish","hentry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/178","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=178"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/178\/revisions"}],"up":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/459"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=178"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}