{"id":180,"date":"2018-01-31T11:05:35","date_gmt":"2018-01-31T10:05:35","guid":{"rendered":"http:\/\/ela-asso.be\/?page_id=180"},"modified":"2025-02-20T12:37:25","modified_gmt":"2025-02-20T11:37:25","slug":"pmd-leucodystrophies-hypomyelinisantes","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/leucodystrophies\/pmd-leucodystrophies-hypomyelinisantes\/","title":{"rendered":""},"content":{"rendered":"\t\t
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Conna\u00eetre la maladie de Pelizaeus-Merzbacher<\/span> (ou PMD)<\/h3>

Article revu par le Pr. Nicole Wolf<\/em><\/p>

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher (ou PMD) est une maladie g\u00e9n\u00e9tique rare de la famille des leucodystrophies. Sa fr\u00e9quence est de 1 pour 100 000 naissances. Elle fait partie des leucodystrophies hypomy\u00e9linisantes, ces maladies de la substance blanche caract\u00e9ris\u00e9es par un d\u00e9ficit permanent de my\u00e9line au niveau du cerveau.<\/p>

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher tient son nom de deux m\u00e9decins allemands l\u2019ayant d\u00e9crite au d\u00e9but du vingti\u00e8me si\u00e8cle. En 1885 d\u00e9j\u00e0, une famille avait cinq gar\u00e7ons pr\u00e9sentant un mouvement oculaire oscillant involontaire, une spasticit\u00e9 dans les membres, un contr\u00f4le tr\u00e8s limit\u00e9 de la t\u00eate et du tronc et un retard dans leur d\u00e9veloppement cognitif. Vingt-cinq ans plus tard, en 1910, le r\u00e9examen de la famille a montr\u00e9 que 14 membres de cette famille \u00e9taient atteints de la maladie, dont deux filles, et que tous descendaient d\u2019une m\u00eame parente. Il a aussi \u00e9t\u00e9 not\u00e9 \u00e0 cette \u00e9poque que la maladie n\u2019\u00e9tait jamais transmise d\u2019un p\u00e8re vers ses fils, ce qui est connu depuis comme une caract\u00e9ristique des maladies g\u00e9n\u00e9tiques dont le g\u00e8ne responsable est port\u00e9 par le chromosome X.<\/p>

La maladie de Pelizaeus-Merzbacher se pr\u00e9sente sous diff\u00e9rentes formes en fonction de l\u2019\u00e2ge d\u2019apparition des premiers sympt\u00f4mes\u00a0: une forme n\u00e9onatale, et une forme dite \u00ab\u00a0classique\u00a0\u00bb qui survient avant l\u2019\u00e2ge d\u2019un an. Deux autres formes moins s\u00e9v\u00e8res ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crites\u00a0: la parapl\u00e9gie spastique de type 2 (qui inclue la forme r\u00e9cemment d\u00e9crite, HEMS pour \u2013 Hypomyelination of Early Myelinating Structures en anglais) et le ph\u00e9notype\u00a0PLP1<\/em>\u00a0nul.<\/p>

Le g\u00e8ne dont la mutation est responsable de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher est le g\u00e8ne\u00a0PLP1<\/em>\u00a0qui est effectivement situ\u00e9 sur le chromosome sexuel X (en Xq22.2). Pour cette raison, les hommes et les femmes ne d\u00e9clarent pas la maladie de la m\u00eame fa\u00e7on, et la maladie affecte typiquement des gar\u00e7ons ou des hommes. Ce g\u00e8ne code pour la prot\u00e9ine prot\u00e9olipide 1 (PLP1)\u00a0: 188 mutations entrainant la maladie ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crites \u00e0 ce jour.<\/p>

\u00ab\u00a0PMD-like\u00a0\u00bb<\/h3>

Un faible pourcentage de patients pr\u00e9sentant un ph\u00e9notype caract\u00e9ristique de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher ne porte pas de mutation dans le g\u00e8ne\u00a0PLP1<\/em>. Ces patients sont reconnus comme ayant une maladie de type Pelizaeus-Merzbacher. Des mutations dans d\u2019autres g\u00e8nes (par exemple\u00a0GJC2<\/em>) ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es. Le terme Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD) est alors habituellement utilis\u00e9 pour signifier la similarit\u00e9 de ces maladies, c\u2019est-\u00e0-dire \u00ab\u00a0like\u00a0\u00bb en anglais.<\/p>

Les mutations g\u00e9n\u00e9tiques<\/strong><\/p>

Il existe diff\u00e9rents types de mutations g\u00e9n\u00e9tiques dont les principaux sont : 1) les duplications, 2) les mutations ponctuelles et 3) les mutations nulles.<\/p>

  • Dans le cas des duplications, un g\u00e8ne est pr\u00e9sent en double exemplaire. Et en cons\u00e9quence, la prot\u00e9ine issue du g\u00e8ne peut \u00eatre produite en exc\u00e8s. Les duplications peuvent entrainer une augmentation de la fonction prot\u00e9ique, un \u00ab\u00a0gain de fonction\u00a0\u00bb.<\/li>
  • Dans les cas des mutations ponctuelles, il y a une erreur dans l\u2019orthographe du g\u00e8ne. La prot\u00e9ine fabriqu\u00e9e peut alors \u00eatre trop petite, mal fonctionner ou ne pas fonctionner du tout.
    • mutations ponctuelles codantes\u00a0: la mutation a une cons\u00e9quence sur la composition de la prot\u00e9ine<\/li>
    • mutations ponctuelles non-sens: la mutation entraine la fabrication d\u2019une prot\u00e9ine tronqu\u00e9e<\/li>
    • mutations ponctuelles non codantes\u00a0: la mutation a une cons\u00e9quence sur l\u2019expression de la prot\u00e9ine, c\u2019est-\u00e0-dire la quantit\u00e9 de prot\u00e9ine fabriqu\u00e9e<\/li>
    • Les mutations nulles ont pour effet d\u2019emp\u00eacher toute production de la prot\u00e9ine du g\u00e8ne mut\u00e9.<\/li><\/ul><\/li><\/ul>

      Les mutations g\u00e9n\u00e9tiques<\/h3>

      Les duplications\u00a0: multiplication par deux<\/h4>

      Depuis la d\u00e9couverte en 1989 r\u00e9v\u00e9lant que les mutations du g\u00e8ne\u00a0PLP1<\/em>\u00a0entra\u00eenent la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, il a \u00e9t\u00e9 \u00e9tabli que la plupart des cas de Pelizaeus-Merzbacher sont dus \u00e0 des duplications (ou plus rarement \u00e0 des triplications ou m\u00eame quintuplations) du g\u00e8ne\u00a0PLP1<\/em>\u00a0entier. En effet, les duplications sont retrouv\u00e9es chez environ 50 \u00e0 75 % des familles touch\u00e9es. Les duplications entra\u00eenent la forme classique de la maladie qui se manifeste t\u00f4t et pr\u00e9sente souvent des sympt\u00f4mes s\u00e9v\u00e8res.<\/p>

      La taille et l\u2019emplacement du fragment dupliqu\u00e9 sont variables d\u2019une famille \u00e0 une autre. Le g\u00e8ne\u00a0PLP1<\/em>\u00a0mesure environ 30 000 bases de long. Les plus petites duplications connues tournent autour de 100 000 bases d\u2019ADN, alors que la plus importante mise en \u00e9vidence \u00e0 ce jour est de plus de 5 millions de bases. Le fragment d\u2019ADN dupliqu\u00e9 peut donc \u00eatre beaucoup plus grand que le seul g\u00e8ne\u00a0PLP1<\/em>. Il est envisag\u00e9 que d\u2019autres g\u00e8nes soient \u00e9galement impliqu\u00e9s dans les diff\u00e9rences neurologiques pouvant exister entre les familles, des g\u00e8nes eux aussi dupliqu\u00e9s et situ\u00e9s avant ou apr\u00e8s le g\u00e8ne\u00a0PLP1<\/em>\u00a0sur le chromosome X.<\/p>

      Il est actuellement estim\u00e9 que la duplication a pour cons\u00e9quence un surplus de fabrication de prot\u00e9ine. Les prot\u00e9ines accumul\u00e9es sont toxiques pour les cellules appel\u00e9es les oligodendrocytes qui fabriquent la my\u00e9line autour des axones des neurones.<\/p>

      Les mutations ponctuelles<\/h4>

      Les mutations ponctuelles sont pr\u00e9sentes chez 30 \u00e0 40% des patients atteints de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher. Beaucoup de mutations ponctuelles de\u00a0PLP1<\/em>\u00a0ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es. La plupart de ces mutations ponctuelles sont uniques pour une famille. Et puisqu\u2019elles sont uniques, il est difficile de pr\u00e9dire l\u2019\u00e9volution de la maladie chez ces patients, particuli\u00e8rement si aucun cas de la maladie n\u2019avait \u00e9t\u00e9 r\u00e9pertori\u00e9 ant\u00e9rieurement dans la famille.<\/p>

      Les mutations non codantes<\/h4>

      R\u00e9cemment, on a trouv\u00e9 des mutations non codantes dans une partie circonscrite du g\u00e8ne\u00a0PLP1<\/em>. Ces mutations entrainent une sous-expression relative de la prot\u00e9ine PLP1 par rapport \u00e0 la prot\u00e9ine DM20 (une forme plus petite de la prot\u00e9ine PLP1). Elle est exprim\u00e9e surtout dans le syst\u00e8me nerveux p\u00e9riph\u00e9rique et pendant certaines phases de my\u00e9linisation. L\u2019IRM du cerveau est caract\u00e9ristique. Elle montre une hypomy\u00e9linisation des structures normalement my\u00e9linis\u00e9es assez t\u00f4t, d\u2019o\u00f9 l\u2019acronyme HEMS (Hypomyelination of Early Myelinating Structures).<\/p>

      Les mutations nulles<\/h4>

      Pour finir, il existe des malades atteints de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher pour lesquels le g\u00e8ne\u00a0PLP1<\/em>\u00a0est compl\u00e8tement absent ou bien avec une mutation situ\u00e9e au d\u00e9but du g\u00e8ne et qui entraine une absence compl\u00e8te de production de la prot\u00e9ine. De fa\u00e7on surprenante, ces mutations, appel\u00e9es mutations nulles, conduisent \u00e0 un syndrome plus mod\u00e9r\u00e9 que les duplications\u00a0PLP1<\/em>\u00a0ou que la majorit\u00e9 des mutations ponctuelles. Mais l\u2019\u00e9tat des patients se d\u00e9t\u00e9riore tout de m\u00eame, et cette forme est moins b\u00e9nigne qu\u2019on ne le pensait initialement.<\/p>

      Cons\u00e9quences des mutations<\/h4>

      La s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 d\u2019une mutation d\u00e9pend g\u00e9n\u00e9ralement de la fa\u00e7on dont la structure de la prot\u00e9ine est modifi\u00e9e par cette mutation. Les mutations provoquant des modifications majeures dans la structure de PLP1 (ou un mauvais repliement de la prot\u00e9ine) entrainent la r\u00e9ponse pour prot\u00e9ine non repli\u00e9e qui conduit \u00e0 la mort des oligodendrocytes (voir encart).<\/p>

      La r\u00e9ponse aux prot\u00e9ines non repli\u00e9es<\/strong><\/p>

      Dans les cellules, les prot\u00e9ines sont fabriqu\u00e9es dans un compartiment appel\u00e9 le r\u00e9ticulum endoplasmique. Quand la cellule en a besoin, comme c\u2019est le cas lors des phases de croissance, la production de prot\u00e9ines s\u2019intensifie.<\/p>

      \"\"<\/p>

      Quand la production est trop importante, la cellule commence \u00e0 faire des erreurs, entrainant un stress du r\u00e9ticulum endoplasmique. Un signal d\u2019alarme est alors tir\u00e9 : une voie biochimique appel\u00e9e la r\u00e9ponse aux prot\u00e9ines non repli\u00e9es (la r\u00e9ponse UPR, pour Unfolded Protein Response en anglais), ralentit la chaine de fabrication des prot\u00e9ines pour permettre une am\u00e9lioration de la qualit\u00e9 de la production. Cependant, quand le syst\u00e8me est d\u00e9pass\u00e9 par la quantit\u00e9 de prot\u00e9ines mal form\u00e9es, il peut conduire \u00e0 la mort de la cellule pour \u00e9viter la survie d\u2019une cellule inadapt\u00e9e. C\u2019est un syst\u00e8me de protection naturel, un syst\u00e8me qui tente dans un premier temps de r\u00e9parer les d\u00e9g\u00e2ts, quitte \u00e0 entrainer l\u2019autodestruction de la cellule si la situation devient trop grave.
      Quand un g\u00e8ne mut\u00e9 provoque un mauvais repliement de la prot\u00e9ine fabriqu\u00e9e, la cellule peut initier la r\u00e9ponse UPR conduisant \u00e0 son autodestruction.
      Cependant, quand le syst\u00e8me est d\u00e9pass\u00e9 par la quantit\u00e9 de prot\u00e9ines mal form\u00e9es, il peut conduire \u00e0 la mort de la cellule pour \u00e9viter la survie d\u2019une cellule inadapt\u00e9e. C\u2019est un syst\u00e8me de protection naturel, un syst\u00e8me qui tente dans un premier temps de r\u00e9parer les d\u00e9g\u00e2ts, quitte \u00e0 entrainer l\u2019autodestruction de la cellule si la situation devient trop grave.
      Quand un g\u00e8ne mut\u00e9 provoque un mauvais repliement de la prot\u00e9ine fabriqu\u00e9e, la cellule peut initier la r\u00e9ponse UPR conduisant \u00e0 son autodestruction.<\/p>

      Les mutations ne modifiant que mod\u00e9r\u00e9ment la structure prot\u00e9ique, n\u2019induisent pas autant de r\u00e9tention de prot\u00e9ine dans la cellule et ne provoquent que peu ou pas de d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence des oligodendrocytes. C\u2019est le cas des mutations nulles, o\u00f9 la prot\u00e9ine PLP1 est totalement absente et non mal repli\u00e9e. Il n\u2019y a pas de toxicit\u00e9 li\u00e9e au mauvais repli de la prot\u00e9ine.<\/p>

      Les sympt\u00f4mes de la maladie<\/h3>

      La maladie de Pelizaeus-Merzbacher se caract\u00e9rise par un nystagmus pendulaire, c\u2019est-\u00e0-dire un mouvement oscillatoire involontaire des yeux, un tremblement de la t\u00eate et une hypotonie, mais aussi un retard de d\u00e9veloppement, une spasticit\u00e9 (contraction des muscles) et un d\u00e9ficit intellectuel variable. Le spectre clinique de la maladie est large, et on d\u00e9crit 2 formes de la maladie suivant l\u2019\u00e2ge d\u2019apparition et la gravit\u00e9 des sympt\u00f4mes\u00a0: la forme classique de la maladie et la forme n\u00e9onatale.<\/p>

      Les formes de la maladie<\/h4>

      \u2022 PMD classique<\/h4>

      La forme classique de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher en est la forme la plus courante, et survient avant l\u2019\u00e2ge d\u2019un an. Les premiers sympt\u00f4mes comprennent une faiblesse musculaire, des mouvements involontaires des yeux (nystagmus) et des retards de d\u00e9veloppement moteur au cours de la premi\u00e8re ann\u00e9e de vie. Ces retards du d\u00e9veloppement moteur et cognitif se manifestent \u00e0 des degr\u00e9s variables. Certains patients par exemple d\u00e9veloppent la possibilit\u00e9 de marcher de fa\u00e7on autonome, quand d\u2019autres acqui\u00e8rent le contr\u00f4le de la t\u00eate, mais sont d\u00e9pendants d\u2019un fauteuil roulant. De fa\u00e7on g\u00e9n\u00e9rale, le handicap moteur est plus s\u00e9v\u00e8re que le dysfonctionnement cognitif.<\/p>

      \u2022 PMD n\u00e9onatale<\/h4>

      La forme n\u00e9onatale de la maladie en est la forme la plus grave\u00a0: elle implique un retard de d\u00e9veloppement mental et physique et des sympt\u00f4mes neurologiques s\u00e9v\u00e8res. Les signes de la maladie peuvent \u00eatre pr\u00e9sents \u00e0 la naissance ou apparaitre dans les premi\u00e8res semaines de vie. Ces enfants montrent un arr\u00eat du d\u00e9veloppement \u00e0 des \u00e9tapes majeures telles que celle du contr\u00f4le de la t\u00eate et sont souvent alit\u00e9s pendant toute leur vie.<\/p>

      \u2022 Parapl\u00e9gie spastique de type 2 (SPG2)<\/h4>

      Ces patients repr\u00e9sentent environ 20% des cas de la maladie.<\/p>

      Forme pure<\/h4>

      La parapl\u00e9gie spastique de type 2 est dite pure quand le seul ph\u00e9notype pr\u00e9sent est une parapl\u00e9gie spastique, c\u2019est-\u00e0-dire une paralysie plus ou moins compl\u00e8te des deux membres inf\u00e9rieurs associ\u00e9e \u00e0 des spasmes, des convulsions, dus \u00e0 une exag\u00e9ration du r\u00e9flexe ost\u00e9o-tendineux\u00a0[1]. Forme la moins s\u00e9v\u00e8re de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, les patients atteints de parapl\u00e9gie spastique de type 2 pure ne pr\u00e9sentent pas d\u2019autres manifestations neurologiques.<\/p>

      [1] Exag\u00e9ration du r\u00e9flexe ost\u00e9o-tendineux\u00a0: r\u00e9sistance involontaire \u00e0 un mouvement impos\u00e9, qui augmente avec la vitesse du mouvement.<\/p>

      Forme compliqu\u00e9e<\/h4>

      Lorsque des caract\u00e9ristiques neurologiques s\u2019ajoutent \u00e0 la parapl\u00e9gie spastique, on parle de \u00ab\u00a0parapl\u00e9gie spastique de type 2 compliqu\u00e9e\u00a0\u00bb. Ces caract\u00e9ristiques neurologiques suppl\u00e9mentaires incluent un l\u00e9ger d\u00e9ficit intellectuel, une atrophie optique, un nystagmus et une ataxie apparaissant dans les premi\u00e8res ann\u00e9es de vie. Les cas les plus mod\u00e9r\u00e9s affichent la parapl\u00e9gie spastique avec une d\u00e9ficience cognitive l\u00e9g\u00e8re.<\/p>

      \"\"<\/p>

      Les formes de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher\u00a0: cons\u00e9quences des mutations g\u00e9n\u00e9tiques
      <\/em><\/strong>N\u00e9onatale : forme n\u00e9onatale de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher; Classique : forme classique de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher; SPG2 : Parapl\u00e9gie Spastique de type 2. PLP1\u00a0: prot\u00e9ine prot\u00e9olipide 1. Gain de fonction\u00a0: augmentation de l\u2019activit\u00e9 normalement exerc\u00e9e par la prot\u00e9ine. Effet de dose\u00a0: le niveau d\u2019activit\u00e9 d\u00e9pend de la dose de prot\u00e9ine form\u00e9e. Perte de fonction\u00a0: absence de l\u2019activit\u00e9 normalement exerc\u00e9e par la prot\u00e9ine.<\/em><\/p>

      Adapt\u00e9 de Inoue Front Mol Biosci. 2017<\/em><\/p>

      La diversit\u00e9 des mutations responsables de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher illustre l\u2019\u00e9quilibre d\u00e9licat mis en \u0153uvre par le programme g\u00e9n\u00e9tique. Les prot\u00e9ines produites par chaque g\u00e8ne, comme la prot\u00e9ine PLP1, doivent \u00eatre produites par chaque g\u00e8ne au bon endroit au bon moment, et en quantit\u00e9 ni trop grande, ni trop faible.<\/p>

      Le diagnostic de la maladie<\/h3>

      La maladie de Pelizaeus-Merzbacher est \u00e9voqu\u00e9e devant le tableau clinique et les anomalies de la substance blanche \u00e0 l\u2019IRM. L\u2019IRM montrera une hypomy\u00e9linisation compl\u00e8te (forme n\u00e9onatale et quelques formes transitoires), partielle (pour la forme mod\u00e9r\u00e9e) ou diffuse (maladie de Pelizaeus-Merzbacher, mutation non-sens de PLP1). L\u2019\u00e9tude des \u00ab\u00a0potentiels \u00e9voqu\u00e9s auditifs du tronc c\u00e9r\u00e9bral[2]\u00a0\u00bb peut \u00eatre utile pour diff\u00e9rencier la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (absence d\u2019ondes de II \u00e0 V) de la maladie \u00ab\u00a0PMD-like\u00a0\u00bb (ondes II \u00e0 V enregistrables). Un test g\u00e9n\u00e9tique confirme le diagnostic.<\/p>

      [2] Le test des \u00ab\u00a0potentiels \u00e9voqu\u00e9s auditifs du tronc c\u00e9r\u00e9bral\u00a0\u00bb mesure la mani\u00e8re dont le cerveau traite les sons entendus.<\/p>

      Conseil g\u00e9n\u00e9tique<\/h3>

      Lorsqu\u2019une mutation du g\u00e8ne\u00a0PLP1<\/em>\u00a0est identifi\u00e9e dans une famille, il est possible d\u2019examiner les membres de la famille pour la mutation et de fournir un diagnostic pr\u00e9natal pour les parents ayant un risque de transmettre cette maladie. La maladie se transmet selon un mode r\u00e9cessif li\u00e9 au chromosome X. Un gar\u00e7on n\u00e9 d\u2019une m\u00e8re conductrice, a 50% de risque de pr\u00e9senter la mutation et de d\u00e9velopper la maladie, tandis qu\u2019une fille a 50% de risque d\u2019\u00eatre conductrice \u00e0 son tour. Toutes les filles d\u2019un homme affect\u00e9 seront porteuses, mais aucun de ses fils ne sera affect\u00e9.<\/p>

      Le m\u00e9canisme simplifi\u00e9 conduisant \u00e0 la maladie<\/h3>

      Environ 75 % de la my\u00e9line est compos\u00e9e de graisses et de cholest\u00e9rol, les 25 % restant \u00e9tant des prot\u00e9ines. La prot\u00e9ine prot\u00e9olipide 1 (PLP1), appel\u00e9e aussi lipophiline, correspond \u00e0 environ la moiti\u00e9 des prot\u00e9ines de la my\u00e9line et en est le constituant le plus abondant (mis \u00e0 part les lipides). La prot\u00e9ine PLP1 est fabriqu\u00e9e \u00e0 partir du g\u00e8ne\u00a0PLP1<\/em>, dans le r\u00e9ticulum endoplasmique des cellules, les oligodendrocytes, puis est incorpor\u00e9e dans la membrane de la cellule qui vient s\u2019entourer autour des axones, les axes o\u00f9 circule l\u2019information nerveuse. C\u2019est ainsi qu\u2019est form\u00e9e la my\u00e9line.<\/p>

      Lorsqu\u2019il y a une duplication du g\u00e8ne, la prot\u00e9ine est fabriqu\u00e9e en exc\u00e8s. La recherche sur les animaux a montr\u00e9 que l\u2019exc\u00e8s de PLP1 s\u2019accumule \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur de la cellule au lieu d\u2019\u00eatre orient\u00e9 vers la membrane de la cellule pour y \u00eatre incorpor\u00e9 dans la my\u00e9line. Les mutations ponctuelles ainsi que les autres petites mutations induisent g\u00e9n\u00e9ralement la substitution d\u2019un des acides amin\u00e9s par un autre, ou emp\u00eachent PLP1 d\u2019\u00eatre fabriqu\u00e9e sur toute sa longueur. Ceci a probablement comme cons\u00e9quence une prot\u00e9ine ne pouvant pas se replier correctement ou une prot\u00e9ine ne pouvant plus interagir avec d\u2019autres constituants de la my\u00e9line. Ces prot\u00e9ines mutantes sont toxiques pour les oligodendrocytes et les emp\u00eachent de produire une my\u00e9line normale.<\/p>

      PLP 1 repr\u00e9sente normalement 50% du total des prot\u00e9ines pr\u00e9sentes dans le syst\u00e8me nerveux central, et seulement 1% dans les nerfs p\u00e9riph\u00e9riques. Ceci explique pourquoi le syst\u00e8me nerveux central est affect\u00e9 par la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, et non le syst\u00e8me nerveux p\u00e9riph\u00e9rique. Cependant, dans des cas exceptionnels (les mutations \u00ab\u00a0nulles\u00a0\u00bb), m\u00eame la my\u00e9line des nerfs p\u00e9riph\u00e9riques est affect\u00e9e.<\/p>

      Comme pour les autres leucodystrophies hypomy\u00e9linisantes, la faible quantit\u00e9 de my\u00e9line fabriqu\u00e9e chez les patients atteints de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher emp\u00eache l\u2019acquisition des comp\u00e9tences plut\u00f4t qu\u2019une perte de capacit\u00e9.<\/p>

      Les traitements<\/h3>

      La prise en charge de la maladie au quotidien<\/h4>

      Actuellement, le traitement de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher est un traitement symptomatique de soutien. Il peut inclure des m\u00e9dicaments contre la rigidit\u00e9 et la spasticit\u00e9 qui sont pr\u00e9sentes chez la plupart des patients atteints apr\u00e8s quelques ann\u00e9es. En cas de convulsions ou d\u2019\u00e9pisodes apparent\u00e9s \u00e0 des convulsions, des anti\u00e9pileptiques peuvent \u00eatre n\u00e9cessaires, bien qu\u2019en g\u00e9n\u00e9ral, l\u2019\u00e9pilepsie ne soit pas un \u00e9v\u00e9nement fr\u00e9quent.<\/p>

      La r\u00e9\u00e9ducation fonctionnelle est utile pour le maintien de la flexibilit\u00e9 des articulations, et maximise les capacit\u00e9s du patient. Les b\u00e9quilles ou les d\u00e9ambulateurs peuvent aider \u00e0 la marche. La chirurgie orthop\u00e9dique peut \u00e9galement aider \u00e0 r\u00e9duire les contractures, les articulations bloqu\u00e9es par la spasticit\u00e9 ou une scoliose de la colonne vert\u00e9brale.<\/p>

      Si la parole ou la d\u00e9glutition est alt\u00e9r\u00e9e, un orthophoniste peut apporter des conseils importants. Quand la d\u00e9glutition est s\u00e9v\u00e8rement affect\u00e9e, un tube d\u2019alimentation, ins\u00e9r\u00e9 directement dans l\u2019estomac, peut aider \u00e0 augmenter l\u2019apport alimentaire. Des compl\u00e9ments de vitamine D et de calcium peuvent \u00eatre utiles.<\/p>

      La prise en charge des patients atteints de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher est multidisciplinaire et implique de nombreuses sp\u00e9cialit\u00e9s m\u00e9dicales. Le r\u00f4le des parents et des proches est essentiel.<\/p>

      Greffe de cellules souches neurales humaines<\/h4>

      Un premier essai clinique a \u00e9t\u00e9 men\u00e9 pour \u00e9valuer la s\u00e9curit\u00e9 et l\u2019efficacit\u00e9 de cellules souches neurales humaines dans le traitement de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher. C\u2019est un essai de th\u00e9rapie cellulaire utilisant une banque de cellules souches. L\u2019objectif de cet essai \u00e9tait d\u2019injecter au patient malade, des cellules souches normales qui sauraient produire de la my\u00e9line, et d\u2019en \u00e9valuer la s\u00e9curit\u00e9.<\/p>

      Quatre jeunes enfants avec une forme pr\u00e9coce s\u00e9v\u00e8re de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher ont re\u00e7u chacun 300 millions de cellules inject\u00e9es dans chaque h\u00e9misph\u00e8re c\u00e9r\u00e9brale. Pour \u00e9viter un rejet immunitaire des cellules greff\u00e9es, une immunosuppression a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9e durant les 9 mois entourant la transplantation. Les patients ont \u00e9t\u00e9 suivis pendant douze mois apr\u00e8s la transplantation. Publi\u00e9s fin 2012, les r\u00e9sultats indiquaient un bon profil d\u2019innocuit\u00e9, objectif de cette premi\u00e8re \u00e9tude. L\u2019\u00e9valuation clinique avait n\u00e9anmoins \u00e9galement r\u00e9v\u00e9l\u00e9 de faibles am\u00e9liorations motrices et cognitives chez trois des quatre patients; le quatri\u00e8me patient \u00e9tait rest\u00e9 cliniquement stable. De plus, les IRM sugg\u00e9raient la fabrication minimale de my\u00e9line dans la r\u00e9gion de la transplantation, persistant voire augmentant avec le temps. Ces quatre patients sont maintenant en phase de suivi \u00e0 long terme.<\/p>

      Th\u00e9rapie cellulaire utilisant les cellules du patient<\/h4>

      Une nouvelle approche de th\u00e9rapie cellulaire est aujourd\u2019hui en d\u00e9veloppement. L\u2019id\u00e9e est de partir des cellules du patient lui-m\u00eame, plut\u00f4t que des cellules \u00e9trang\u00e8res d\u2019un donneur. Cette approche fait appel \u00e0 la technologie des cellules souches pluripotentes induites, iPSC (Voir ELA info 97).<\/p>

      A partir d\u2019un pr\u00e9l\u00e8vement de peau ou de sang, les cellules du patient sont retransform\u00e9es (induites) en cellules souches par stimulation de certains g\u00e8nes. Elles sont ensuite corrig\u00e9es en laboratoire pour ne plus porter la mutation responsable de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher. Ces cellules ainsi corrig\u00e9es pourraient ensuite \u00eatre r\u00e9inject\u00e9es chez le patient pour y fabriquer normalement de la my\u00e9line. Les premiers essais tr\u00e8s encourageants ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9s chez la souris et portent l\u2019espoir de voir se mettre en place des essais cliniques et un traitement pour cette maladie orpheline.<\/p>

      ELA accompagne les cliniciens et les chercheurs travaillant sur la maladie de Pelizaeus-Merzbacher. Les recherches doivent continuer pour am\u00e9liorer la compr\u00e9hension de la pathogen\u00e8se de la maladie et le d\u00e9veloppement de traitements sp\u00e9cifiques et, id\u00e9alement, d\u2019un rem\u00e8de. L\u2019espoir se porte aujourd\u2019hui vers la th\u00e9rapie cellulaire et les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) comme source de prog\u00e9niteurs neuraux[3]\u00a0dans le traitement de la maladie de Pelizaeus\u2010Merzbacher.<\/p>

      [3]\u00a0Prog\u00e9niteurs neuraux\u00a0: cellules capables de se multiplier et de se transformer en tous types de cellules neurales, c\u2019est \u00e0 dire les neurones, les astrocytes ou encore les oligodendrocytes qui fabriquent la my\u00e9line.<\/p><\/div><\/div>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":459,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-180","page","type-page","status-publish","hentry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/180","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=180"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/180\/revisions"}],"up":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/459"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=180"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}