{"id":184,"date":"2018-01-31T11:06:00","date_gmt":"2018-01-31T10:06:00","guid":{"rendered":"http:\/\/ela-asso.be\/?page_id=184"},"modified":"2025-02-19T17:02:43","modified_gmt":"2025-02-19T16:02:43","slug":"syndrome-cach","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/leucodystrophies\/syndrome-cach\/","title":{"rendered":""},"content":{"rendered":"\t\t
\n\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t
\n\t\t\t\t
\n\t\t\t\t
\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t

Le syndrome VWM
Que se cache-t-il derri\u00e8re le syndrome CACH<\/span>\u00a0?<\/em><\/h3>

Article revu par le Pr. Nicole Wolf<\/em><\/p>

Le syndrome de CACH, tient son nom de l\u2019anglais\u00a0Childhood Ataxia with Central nervous system Hypomyelination<\/em>\u00a0qui signifie Ataxie infantile avec hypomy\u00e9linisation diffuse du syst\u00e8me nerveux central. Il lui est pr\u00e9f\u00e9r\u00e9 aujourd\u2019hui le nom de\u00a0leucoenc\u00e9phalopathie avec perte de substance blanche<\/strong>\u00a0(leukoencephalopathy with Vanishing White Matter<\/em>\u00a0en anglais,\u00a0VWM<\/strong>). C\u2019est une maladie g\u00e9n\u00e9tique de la famille des leucodystrophies et bien qu\u2019\u00e9tant l\u2019une des leucodystrophies les plus r\u00e9pandues, avec une pr\u00e9valence d\u2019environ 1 sur 80\u00a0000. Elle fait partie des leucodystrophies hypomy\u00e9linisantes secondaires \u00e0 un endommagement des astrocytes. Le syndrome VWM pr\u00e9sente une d\u00e9gradation progressive de la substance blanche au niveau du cerveau.<\/p>

Le syndrome VWM peut se manifester d\u00e8s la petite enfance, souvent avant l\u2019\u00e2ge de 4 ans, mais certains patients ne pr\u00e9sentent les premiers sympt\u00f4mes qu\u2019\u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte. Ce syndrome se caract\u00e9rise par diff\u00e9rentes caract\u00e9ristiques neurologiques, dont l\u2019ataxie c\u00e9r\u00e9belleuse progressive, la spasticit\u00e9, et les troubles cognitifs associ\u00e9s \u00e0 des l\u00e9sions de la substance blanche visible par imagerie c\u00e9r\u00e9brale.<\/p>

\u2022 L\u2019ataxie c\u00e9r\u00e9belleuse\u00a0<\/strong>progressive est un trouble progressif de la coordination.\u00a0La\u00a0spasticit\u00e9<\/strong><\/em>\u00a0est un \u00e9tirement rapide d\u2019un muscle qui entra\u00eene une contraction r\u00e9flexe, qui se traduit par une raideur musculaire, des spasmes ou des contractures. Les\u00a0troubles cognitifs<\/strong>\u00a0regroupent les troubles de la m\u00e9moire, de la perception, le ralentissement de la pens\u00e9e et les difficult\u00e9s \u00e0 r\u00e9soudre des probl\u00e8mes.<\/p>

Les patients ont g\u00e9n\u00e9ralement un d\u00e9veloppement pr\u00e9coce normal, suivi d\u2019une d\u00e9t\u00e9rioration neurologique chronique et d\u2019\u00e9pisodes de d\u00e9clin rapide provoqu\u00e9s par le stress. Aucun traitement n\u2019est disponible \u00e0 ce jour.<\/p>

Cinq g\u00e8nes ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9s comme pouvant porter des mutations entrainant le syndrome VWM. Ce sont les g\u00e8nes des facteurs d\u2019initiation eucaryotes ou\u00a0EIF2B1 \u00e0 5<\/em><\/strong>\u00a0qui sont situ\u00e9s sur diff\u00e9rents chromosomes. Ces g\u00e8nes codent chacun pour une prot\u00e9ine impliqu\u00e9e dans l\u2019initiation de la traduction, c\u2019est-\u00e0-dire dans la fabrication des prot\u00e9ines.<\/p>

Les sympt\u00f4mes de la maladie<\/h2>

Bien que le syndrome VWM ait \u00e9t\u00e9 initialement reconnu comme un trouble chez les jeunes enfants, on sait aujourd\u2019hui que l\u2019apparition et la gravit\u00e9 de la maladie varient consid\u00e9rablement, d\u2019une maladie pr\u00e9natale ou infantile pr\u00e9coce progressant rapidement, \u00e0 une maladie de l\u2019adulte de progression plus lente. Le syndrome entraine g\u00e9n\u00e9ralement une ataxie, de la spasticit\u00e9, et une atrophie optique variable.<\/p>

Les formes de la maladie<\/h2>

Chez l\u2019enfant, la maladie apparait le plus souvent avant l\u2019\u00e2ge de 4 ans sous la forme de probl\u00e8mes moteurs, en particulier dans la d\u00e9marche. L\u2019apparition pr\u00e9natale peut se caract\u00e9riser par un retard de croissance intra-ut\u00e9rin, un petit volume de liquide amniotique, des mouvements f\u0153taux r\u00e9duits et \/ ou des contractures \u00e0 la naissance. Apr\u00e8s la naissance, ces enfants pr\u00e9sentent souvent des signes d\u2019enc\u00e9phalopathie, avec irritabilit\u00e9, somnolence et convulsions. D\u2019autres organes comme le foie peuvent \u00eatre atteint aussi dans ces formes pr\u00e9coces.<\/p>

Chez l\u2019adolescent et l\u2019adulte en revanche, il est fr\u00e9quent que la maladie se d\u00e9clare par l\u2019apparition de probl\u00e8mes cognitifs ou psychiatriques, mais la perte de la motricit\u00e9 acquise est fr\u00e9quente.<\/p>

Le diagnostic de la maladie<\/h2>

Environ la moiti\u00e9 des patients pr\u00e9sentent un premier signe de la maladie apr\u00e8s un \u00e9v\u00e9nement d\u00e9clencheur, comme une infection ou un traumatisme cr\u00e2nien.<\/p>

Les 3 premiers cas ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits en 1993. Depuis 1997, 4 crit\u00e8res diagnostiques ont \u00e9t\u00e9 propos\u00e9s:
\u2022 1. le d\u00e9veloppement moteur et mental initial est normal ou l\u00e9g\u00e8rement en retard;
\u2022 2.\u00a0la d\u00e9t\u00e9rioration neurologique suit une \u00e9volution chronique progressive et \u00e9pisodique, et les \u00e9pisodes de d\u00e9t\u00e9rioration peuvent apparaitre \u00e0 la suite d\u2019une infection mineure et d\u2019un traumatisme cr\u00e2nien mineur, et peuvent entra\u00eener une l\u00e9thargie ou un coma;
\u2022 3. les signes neurologiques consistent principalement en une ataxie c\u00e9r\u00e9belleuse et une spasticit\u00e9; l\u2019atrophie optique peut se d\u00e9velopper plus tard, mais n\u2019est pas obligatoire; l\u2019\u00e9pilepsie peut survenir, mais n\u2019est pas le signe pr\u00e9dominant de la maladie; les capacit\u00e9s mentales peuvent \u00e9galement \u00eatre affect\u00e9es, mais pas au m\u00eame degr\u00e9 que les fonctions motrices.
\u2022 4.\u00a0l\u2019IRM pr\u00e9sente des caract\u00e9ristiques de la leucoenc\u00e9phalopathie VWM reconnaissables par les experts.<\/p>

La spectroscopie par r\u00e9sonance magn\u00e9tique peut \u00eatre utilis\u00e9e pour obtenir des preuves suppl\u00e9mentaires pour le diagnostic. Les spectres de substance blanche montrent une diminution grave, ou une disparition presque compl\u00e8te de tous les signaux normaux, et une faible pr\u00e9sence de lactate et de glucose.<\/p>

Lorsque la suspicion clinique est \u00e9lev\u00e9e, le diagnostic de VWM est confirm\u00e9 par des tests g\u00e9n\u00e9tiques sur les 5 g\u00e8nes codant les cinq sous-unit\u00e9s eIF2B, et des variants homozygotes ou h\u00e9t\u00e9rozygotes sont recherch\u00e9s.<\/p>

Le m\u00e9canisme simplifi\u00e9 conduisant \u00e0 la maladie<\/h2>

L\u2019identification des 5 g\u00e8nes responsables de ce syndrome a permis de mieux comprendre ce qui constitue le ph\u00e9notype clinique de la maladie et de mieux comprendre la physiopathologie, c\u2019est-\u00e0-dire les troubles mol\u00e9culaires et cellulaires responsables du syndrome.<\/p>

Pour aller plus loin\u2026<\/em><\/strong><\/p>

Rien ne sert de courir, il faut partir \u00e0 point\u00a0!
<\/strong>Dans les cellules, toute une industrie est responsable de la fabrication des prot\u00e9ines. Et pour le syndrome VWM, comme pour d\u2019autres leucodystrophies (voir ELA info 103\u00a0: LTBL), ce sont des mol\u00e9cules impliqu\u00e9es dans la fabrication des prot\u00e9ines qui sont diff\u00e9rentes chez les patients, et plus pr\u00e9cis\u00e9ment des mol\u00e9cules jouant un r\u00f4le essentiel dans l\u2019initiation de la traduction<\/strong>, c\u2019est-\u00e0-dire les premi\u00e8res \u00e9tapes de la fabrication.<\/p>

Zoom sur eIF2B\u00a0:
<\/strong>eIF2B est lui-m\u00eame un assemblage de plusieurs mol\u00e9cules, celles fabriqu\u00e9es par les\u00a0cinq g\u00e8nes<\/strong>\u00a0dont les variants g\u00e9n\u00e9tiques sont \u00e0 l\u2019origine du syndrome VWM.<\/p>

\"\"<\/p>

Pour permettre cette premi\u00e8re \u00e9tape limitante dans la fabrication des prot\u00e9ines, une cascade d\u2019\u00e9v\u00e9nements va conduire \u00e0 l\u2019assemblage d\u2019un ensemble de mol\u00e9cules, le\u00a0complexe d\u2019initiation\u00a0<\/strong>(correspondant \u00e0 une usine de production). Le complexe eIF2B est responsable d\u2019activer la formation du complexe d\u2019initiation de la traduction, en activant eIF2\u00a0:<\/p>

\"\"<\/p>

La traduction\u00a0: fabriquer des prot\u00e9ines
<\/strong>Le complexe d\u2019initiation de la traduction eIF2B est n\u00e9cessaire \u00e0 la traduction normale des prot\u00e9ines. Les variants g\u00e9n\u00e9tiques \u00e0 l\u2019origine du syndrome VWM provoquent une r\u00e9duction partielle de l\u2019activit\u00e9 de ce complexe.<\/p>

\"\"<\/p>

Les cinq g\u00e8nes du complexe eIF2B sont impliqu\u00e9s dans la r\u00e9ponse des cellules au stress. L\u2019objectif est de r\u00e9tablir la cellule en se concentrant sur la production d\u2019\u00e9l\u00e9ments de r\u00e9paration de la cellule. Les patients atteints du syndrome VWM ont une susceptibilit\u00e9 accrue de la substance blanche au stress cellulaire.<\/p>

\u00a0<\/p>

Pour aller plus loin\u2026<\/em><\/strong><\/p>

Quand les choses se compliquent\u00a0:<\/em><\/strong><\/p>

L\u2019autre grande fonction d\u2019eIF2B est la r\u00e9gulation de la\u00a0r\u00e9ponse int\u00e9gr\u00e9e au stress (ISR)<\/strong>. En cas de stress cellulaire, un signal d\u2019alarme est tir\u00e9 par la cellule pour ralentir la chaine de fabrication des prot\u00e9ines et permettre \u00e0 la cellule de remettre les choses en ordre. La cellule va ne fabriquer que les prot\u00e9ines utiles \u00e0 la remise en ordre de la cellule.<\/p>

Les cinq g\u00e8nes codant chacun une des sous-unit\u00e9s du complexe eIF2B ont une influence sur la synth\u00e8se prot\u00e9ique en cas de stress cellulaire. Leur mutation entraine un trouble de la maturation des astrocytes, ces cellules de la substance blanche associ\u00e9es aux neurones, et provoque une susceptibilit\u00e9 accrue de la substance blanche au stress cellulaire. Il est donc envisag\u00e9 par les m\u00e9decins d\u2019essayer d\u2019am\u00e9liorer la r\u00e9ponse de ces cellules au stress, en favorisant la voie ISR.<\/p>

Quand la voie ISR est activ\u00e9e, la phosphorylation d\u2019eIF2 sur sa petite sous-unit\u00e9, nomm\u00e9e \u00ab\u00a0alpha\u00a0\u00bb, transforme eIF2. Au lieu d\u2019\u00eatre activ\u00e9 par eIF2B, eIF2 devient un inhibiteur comp\u00e9titif d\u2019eIF2B, ce qui veut dire qu\u2019il emp\u00eache la formation du complexe d\u2019initiation de la traduction et inhibe la synth\u00e8se globale des prot\u00e9ines. L\u2019objectif est de r\u00e9tablir la cellule en se concentrant sur la production d\u2019\u00e9l\u00e9ments de r\u00e9paration de la cellule.<\/p>

\u00a0<\/p>

Les traitements<\/h2>

La prise en charge de la maladie au quotidien<\/h4>

La qualit\u00e9 de vie et le confort des patients peuvent \u00eatre am\u00e9lior\u00e9s par une prise en charge des sympt\u00f4mes de la maladie. La plupart des patients pr\u00e9sentent des crises neurologiques occasionnelles, qui, le plus souvent, peuvent \u00eatre bien contr\u00f4l\u00e9es avec des m\u00e9dicaments. Il est important de contr\u00f4ler ces crises et de prendre des mesures pr\u00e9ventives contre le traumatisme cr\u00e2nien, et d\u2019\u00e9viter les antibiotiques et les traitements contre la fi\u00e8vre (antipyr\u00e9tiques).<\/p>

Essai clinique<\/h4>

Le guanabenz est un antihypertenseur connu de longue date par les m\u00e9decins, qui cible \u00e9galement la r\u00e9ponse au stress cellulaire.<\/p>

\"\"<\/p>

Le traitement de souris ayant une leucoenc\u00e9phalopathie avec perte de substance blanche, avec du guanabenz pendant 8 mois, a montr\u00e9 une am\u00e9lioration des param\u00e8tres de la substance blanche. Ces travaux pr\u00e9cliniques ont permis d\u2019envisager aujourd\u2019hui le premier essai clinique chez des patients atteints du syndrome VWM. Le guanabenz \u00e9tant un m\u00e9dicament ancien et s\u00fbr, le premier essai clinique est en pr\u00e9paration en partenariat avec ELA. Cet essai va inclure une quinzaine d\u2019enfants afin d\u2019\u00e9tablir la dose optimale, \u00e9tablir la s\u00e9curit\u00e9 du m\u00e9dicament chez ces enfants, et mesurer l\u2019\u00e9volution de leurs capacit\u00e9s motrices et cognitives sur une p\u00e9riode de deux ans.<\/p>

ELA accompagne les cliniciens et les chercheurs travaillant sur la leucoenc\u00e9phalopathie avec perte de substance blanche. Les recherches doivent continuer pour am\u00e9liorer la compr\u00e9hension de la pathogen\u00e8se de la maladie, pour d\u00e9velopper des traitements sp\u00e9cifiques et, id\u00e9alement, identifier un rem\u00e8de. Avec un premier essai clinique aujourd\u2019hui, c\u2019est l\u2019espoir de voir la vie des patients s\u2019am\u00e9liorer demain.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"parent":459,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-184","page","type-page","status-publish","hentry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/184","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=184"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/184\/revisions"}],"up":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/459"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/ela-asso.be\/uk\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=184"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}